中国遗传高危人群采用健康生活方式可显著降低胃癌风险

原创 柳叶刀 柳叶刀TheLancet 

《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）10月刊发表南京医科大学沈洪兵教授团队领衔的关于胃癌的最新研究，主要研究单位包括南京医科大学、北京大学公共卫生学院、山东省肿瘤防治研究院，复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院、天津医科大学等，沈洪兵教授、李立明教授、魏庆义教授、靳光付教授为本文的Joint Last Author。本研究是迄今为止最大的胃癌全基因组整合分析，也是首次应用大规模前瞻性队列评价多基因遗传风险评分PRS在胃癌发病风险预测及潜在预防应用中的效果。本文的研究结果可帮助提高大众对胃癌遗传风险和健康生活方式的认识，对促进胃癌PRS应用于我国胃癌高危人群鉴别、有目标的开展胃癌一级预防和二级预防具有指导意义。

遗传负荷、健康生活方式与胃癌发病风险

——基于全基因组整合分析和中国超大型前瞻性队列研究

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，死亡率高居全球所有肿瘤的第三位 [1]。我国是胃癌发病率最高的国家之一，全球超过40%的胃癌发病和死亡发生在我国[2]。遗传易感体质、幽门螺杆菌感染（Helicobacter pylori, H. pylori）以及不健康的生活方式可能共同导致了我国胃癌的重大疾病负担[3]。北欧国家的双生子研究表明，胃癌的遗传度约为22% [4]。近十年来，本研究团队与国内外学者先后开展了多项胃癌全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS），先后鉴定了10余个胃癌易感区域，并解析了部分易感区域的生物学机制[5]。然而，这些易感位点是否可以预测胃癌的发病风险并识别高危人群，目前尚缺乏前瞻性人群研究证据的支持。2017年，基于新加坡的华裔人群研究发现，坚持健康生活方式（戒烟、限酒、控制体重、低盐和健康饮食模式）可降低约一半的胃癌发病风险[6]，然而这种保护效应是否对高遗传负荷人群有效，目前也不明确。

因此，本文在前期研究的基础上[5]，进一步扩大全基因组关联研究覆盖人群，开展了迄今为止最大的中国人群胃癌全基因组关联研究（累计10254例胃癌病例和10914例无癌对照），基于遗传关联研究结果构建了中国人群胃癌多基因遗传风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）模型；在此基础上，应用中国慢性病前瞻性研究队列（China Kadoorie Biobank, CKB）[6]的10余万例研究对象，前瞻性评估了PRS与胃癌发病风险的关系；此外，本文系统探讨了健康生活方式在不同遗传负荷的情况下对胃癌的保护效果。研究结果为PRS应用于我国胃癌高危人群的识别、并指导胃癌高危人群的一级预防和二级预防提供了重要的证据支持。

本文的主要研究发现包含以下三个方面：

一、发现多基因遗传风险评分（PRS）可前瞻性稳定预测胃癌发病风险

本研究在前期4项中国人群胃癌GWAS研究的基础上[5]，应用Illumina Infinium? Global Screening Array在中国东部和北部人群中新检测了6483例胃癌病例和5488例对照，通过系统整合，构建了包含10254例胃癌病例和10914例对照的胃癌全基因组遗传关联参考数据库。在此基础上，本研究分别利用P<5×10?4、P<5×10?5、P<5×10?6、P<5×10?7和P<5×10?8等不同界值，纳入了12、18、38、112和539个独立位点构建了5种胃癌PRS评分模型。

CKB队列中100220例研究对象完成了基因组芯片检测，通过中位随访时间10.4年的前瞻性随访，新发确诊胃癌692例。研究发现，上述5种胃癌PRS模型均与胃癌发病风险显著相关，其中基于112个位点的PRS（PRS-112）与胃癌发病风险关联最显著(P=7.56×10?10)，因此本研究使用该评分模型作为评价中国人群胃癌遗传负荷的主要量化指标。PRS-112在CKB队列发生胃癌的研究对象中显著高于未发生胃癌者（图1 A），且与胃癌发病风险呈线性关联，PRS-112每增加一个标准差，胃癌的发病风险增加27%（HR=1.27, 95%CI: 1.17-1.37）（图1 B）。根据PRS-112的五分位间距，将研究对象分为Q1-Q5五类，随着遗传负荷的增加，个体罹患胃癌的风险显著增高，并呈剂量-反应关系（图2 A）。当以Q1、Q2-Q4、Q5分别定义低、中、高遗传风险人群时，研究发现三个人群胃癌累计标化发病率存在显著差异，高风险人群胃癌发病率是低风险人群的2.08倍（HR=2.08, 95% CI: 1.61-2.69) （图2 B）。

图1. PRS-112在CKB队列中的分布及其与胃癌发病风险的关联

二、发现生活方式和遗传负荷与中国人群胃癌发病风险独立相关且存在联合效应

在CKB队列中，该研究根据4种生活习惯定义了健康生活方式，包括不吸烟（不吸烟或戒烟15年以上）、不饮酒、少吃腌制蔬菜（<4天/周）、多吃新鲜水果蔬菜（每天吃新鲜蔬菜并且每周吃新鲜水果>4天，或者每天吃新鲜水果并且每周吃新鲜蔬菜>4天）。随着不健康生活因素的增加，个体罹患胃癌的风险显著增加，并呈现剂量-反应关系（图2 C）。根据个体拥有健康生活方式的个数将人群分为健康（4种健康生活方式）、中等（2-3种健康生活方式）以及不健康（0-1种健康生活方式）三类人群，与坚持健康生活方式的人群相比，中等及不健康生活方式的人群发生胃癌的风险分别增加了34%（HR=1.34, 95%CI:1.00-1.81）和103%（HR=2.03, 95%CI:1.46-2.83）（图2 D），这一效应几乎不受遗传负荷影响，也不影响遗传效应，体现了二者在胃癌发生过程中的独立效应。

图2. 遗传负荷及生活方式与胃癌发病风险的前瞻性评价

研究发现生活方式与遗传负荷之间不存在交互作用（P=0.451），但存在联合效应，即个体罹患胃癌的风险随着研究对象遗传风险和不良生活方式的增加而显著增加（图3）。与低遗传风险且坚持健康生活方式的人群相比，高遗传风险且保持不健康生活方式的人群发生胃癌的风险增加了4.14倍（HR=5.14，95%CI: 2.04-12.93）。

图3. 遗传负荷与生活方式在胃癌发生中的联合效应

三、揭示在不同遗传风险人群中坚持健康生活方式均可降低胃癌发病风险

在不同遗传风险人群中，采取健康生活方式均可显著降低胃癌发病风险（表1）。在遗传高风险人群中，与采取不健康生活方式的人群相比，坚持健康生活方式者胃癌发病风险降低47%（HR=0.53，95%CI: 0.29-0.99）。在遗传低、中、高风险人群中，坚持健康生活方式胃癌的10年绝对发病风险分别降低0.82%，0.94%和1.12%；如进行生活方式干预，三组人群每预防1例胃癌发生分别需要干预122、106和89人。

表1. 不同遗传负荷人群坚持健康生活方式对胃癌发病风险的影响

本研究是迄今为止最大的胃癌全基因组整合分析，也是首次应用大规模前瞻性队列评价多基因遗传风险评分PRS在胃癌发病风险预测及潜在预防应用中的效果。研究结果表明，遗传风险与生活方式共同导致胃癌的发生，两者效应独立且存在联合效应。在遗传高负荷的人群中，采用健康生活方式可显著降低胃癌的发病率，部分抵消胃癌遗传风险。本文的研究结果可帮助提高大众对于胃癌遗传风险和健康生活方式的认识，对促进胃癌PRS应用于我国胃癌高危人群鉴别、有目标的开展胃癌一级预防（健康生活方式和H. pylori根治）和二级预防（内镜筛查）具有指导意义。

参考文献 (上下滑动查看)

[1].Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492

[2].Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-132. doi: 10.3322/caac.21338

[3].Chen W, Xia C, Zheng R, et al. Disparities by province, age, and sex in site-specific cancer burden attributable to 23 potentially modifiable risk factors in China: a comparative risk assessment. Lancet Glob Health. 2019;7(2):e257-e269. doi: 10.1016/S2214-109X(18)30488-1

[4].Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, et al. Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries. JAMA. 2016;315(1):68-76. doi: 10.1001/jama.2015.17703

[5].Yan C, Zhu M, Ding Y, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies and functional assays decipher susceptibility genes for gastric cancer in Chinese populations. Gut. 2020 Apr;69(4):641-651. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318760

[6].Wang Z, Koh WP, Jin A, Wang R, Yuan JM. Composite protective lifestyle factors and risk of developing gastric adenocarcinoma: the Singapore Chinese Health Study. Br J Cancer. 2017;116(5):679-687. doi: 10.1038/bjc.2017.7

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