揭开细胞与氧气“互动”的神秘面纱 解读2019年诺贝尔生理学或医学奖成果

氧气是我们生命活动的第一需要。早在几世纪前，人类就意识到了氧气的重要作用，但是细胞如何适应变化的氧气水平长久以来仍是“未知数”。来自美国和英国的三名科学揭开了细胞如何与氧气“互动”的神秘面纱，并因此获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。

评奖委员会说，美国科学家威廉·凯林、格雷格·塞门扎以及英国科学家彼得·拉特克利夫的研究成果“揭示了生命中一个最基本的适应性过程的机制”，为我们理解氧气水平如何影响细胞新陈代谢和生理功能奠定了基础。这一发现也为人类开发“有望对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的新策略铺平了道路”。

挪威诺贝尔委员会成员兰达尔·约翰逊评价说，这真正是一个“教科书级别的发现”。

在漫长进化过程中，人类和其他动物演化出一套确保向组织和细胞充足供氧的机制。例如，人类颈动脉体中就含有感知血氧水平的特殊细胞。1938年的诺贝尔生理学或医学奖就授予相关研究，当年获奖研究揭示了颈动脉体在感知不同血氧水平后，是如何与大脑交流从而调节呼吸频率的。

除了颈动脉体对呼吸的调控机制，动物对供氧还有更为基本的生理适应机制。比如红细胞可为身体各组织运送氧气，缺氧情况下，一个关键生理反应是体内名为促红细胞生成素（EPO）的激素含量上升，从而刺激骨髓生成更多红细胞以运送氧气。自上世纪90年代起，拉特克利夫和塞门扎就开始探索这一现象背后的机制。

二人都研究了EPO基因与不同氧气水平的“互动”机制，最终发现了在低氧环境下起到“调控器”作用的关键蛋白质——缺氧诱导因子（HIF）。HIF不仅可以随着氧气浓度改变发生相应改变，还能调控EPO表达水平，促进红细胞生成。塞门扎探明了HIF实际上包含两种蛋白质，分别为HIF-1α和ARNT。

科学家们还发现，当氧气水平上升时，体内HIF-1α数量会急剧下降。它是如何在富氧环境下被降解的呢？

正是肿瘤专家凯林在研究一种罕见遗传性疾病——希佩尔－林道（VHL）综合征时，解开了这一谜团。他的研究也因此与上面两名科学家的研究联系到一起。凯林发现，VHL综合征患者因VHL蛋白缺失饱受多发性肿瘤之苦。典型的VHL肿瘤内常有异常新生血管，这可能与氧气调控通路有关。在后续研究中，他又发现，正是VHL蛋白通过氧依赖的蛋白水解作用，负向调节了HIF-1α。

揭示细胞的氧气调控通路，不仅具有基础科研价值，还有望带来疾病新疗法。比如，调控HIF通路将有助于治疗贫血；而降解HIF-1α等相关蛋白有可能抑制血管生成，从而有助对抗需要新生血管供养的恶性肿瘤。□钱中兵

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