《科学》年度“十大突破”：中国科研小组冷冻电镜技术获进展

作品来源：《知识分子》（微信公号：The-Intellectual）

每年年底，《科学》杂志都会公布年度“十大科学突破”，这些突破往往预示未来几年的发展方向，今年有哪些令人眼前一亮的科学突破？

除了我们熟知的LIGO、冷冻电镜技术外，基因治疗入选年度突破发现，最近美国FDA批准了基因治疗用于治疗眼疾。值得一提的是，《科学》杂志介绍冷冻电镜的年度进展，主要来自国内数个科研小组的工作，如清华大学施一公团队、中科院生物物理所的王艳丽团队等。

另外一个亮点是，美国Broard研究所的David Liu的工作。之前我们对该所的华人天才科学家张锋非常熟悉，如今另一位华人学者将被更多人了解。四日前，David Liu入选《自然》年度十大科学人物，后在《自然》发表重磅研究，利用基因编辑技术成功修复小鼠的听觉系统。今年《科学》杂志又将他开发的“碱基编辑器”技术评为年度科学突破之一。2017年可谓是他的Big Year。

1双中子星合并

2017年8月，全世界953个研究机构4156名科研人员，观测并研究了1.3亿光年远的两颗中子星并合及后续事件。值得一提的是，研究者捕捉到该事件的细节，他们检测到了宇宙中极微小的涟漪，也就是旋转的中子星在并合之前放出的引力波（gravitational waves）。早在27个月前，科学家利用激光干涉仪引力波天文台（LIGO）探测到来自两个黑洞并合的宇宙震动，如果上次的研究是吹响了引力波探测的号角，那么这次则是演奏出了交响乐。中子星并合产生的引力波比黑洞并合产生的引力波频率更高，持续时间也更长。引力波产生后，研究者还观测到了短时γ射线爆。这次探测也支持了25年前的一个假说：中子星并合会产生短时γ射线爆。不过这次中子星并合的数据也让人困惑，如产生的短时γ射线爆非常弱，科学家希望未来能看到更多这样的事件，从而有助于对目前数据的阐释。

2发现新的类人猿

最近，科学家在印度尼西亚一片濒危的树林中找到了一类属于人科（Hominidae）的动物，命名为Pongo tapanuliensis，其以地区Tapanuli来命名。这个新物种生活在印度尼西亚的苏门答腊岛，通过基因组对比分析发现，该类人猿的祖先几百万年前就遍布印度尼西亚及其周边海岛，大概在三至四百万年前，北方的苏门答腊与南方的苏门答腊、婆罗洲分离，直到67万年前，南方的苏门答腊和婆罗洲分离后，形成了如今的Pongo tapanuliensis。但至于什么因素最终导致新物种的形成目前还不清楚。7万年前，这里的火山爆发或许加速了物种之间的生殖隔离。目前，该物种的生存形势比较严峻，仅有的800多个个体栖息在独立的岛屿森林中，而且这些森林正因非法砍伐而逐渐减少。

3在原子水平观察生命

冷冻电镜技术（cryo-electron microscopy）在科学领域的声誉不断攀升，这种技术能让科学家在复杂的分子相互作用过程中，构建定格的图像，从而为分子间的互作提供多样的视角。冷冻电镜使用液态乙烷来快速冻结水中移动的分子，然后研究人员在电镜下观察，并采用计算机程序进行图像分类，再将它们组装成一个完整的结构。今年，这项技术为研究者观察剪接体如何工作提供一个新的视角；它使得研究者对细胞中重塑细胞膜蛋白质，有了更清晰的认识；帮助研究者对酶修复DNA中的断裂，也有了新认识；此外它还展示了CRISPR系统是如何捕获和编辑DNA等。

4生物预印快速发展

以前生物学家的文章都是同行评议过后再在线发表，但今年生物领域未经评议的文章快速发展起来。四年前，冷泉港实验室创立免费生物预印服务器bioRxiv，刚开始只有计算生物学的文章，后细胞生物学、神经科学领域的文章也多了。很多研究者也倡导大家去该网站发文章，这样能够加速科学交流过程，给年轻研究员建立好的学术记录。今年四月，陈-扎克伯格基金会（Chan Zuckerberg Initiative）对bioRxiv公开投资，加速了预印在学术界的发展势头。当然对于bioRxiv来说，未来还有很长的路要走。生物类摘要数据库PubMed每个月约有10万篇新文章上传，而bioRxiv每个月只有1500篇左右的新文章。生物学家Ronald Vale评论说，“这在交流上是一个重要的文化改变。”

5精准定位的基因编辑

目前，超过6万个遗传突变和人类疾病有关，其中3.5万个是由小的错误造成，即基因组中一个特定位点上DNA碱基的变化。今年，研究人员宣布了一项名为碱基编辑（base editing）的新技术，以此来纠正DNA甚至RNA的这种点突变。这项技术最终有可能会在医疗上应用。Broard研究所的David Liu是这项技术的研究先锋，他修改了CRISPR的编辑工具，创建了一个碱基编辑器，可解开DNA，但不会在目标位置切割DNA，而是用化学方法替换一个碱基。今年，中国研究人员通过在人类胚胎中更正了一个疾病点突变来证明碱基编辑的力量，虽然修复并不总是成功，但这个壮举证明了碱基编辑有“巨大的潜力”。

6广谱抗癌药获批

今年5月，美国FDA批准了Merck的一款广谱抗癌药派姆单抗（KEYTRUDA，pembrolizumab），用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。这是FDA首次基于生物标志物而不以癌症类型批准的药物。获批之前，Keytruda已被用于黑色素瘤以及其他肿瘤类型。此举，也体现了FDA在药物审批上非同寻常的一面。对于很多肿瘤患者来说，尽管肿瘤在不同部位发生，但它有时比那些长在同一位置的肿瘤更为相似，所采取的措施也不尽相同，即所谓“同病异治、异病同治”。早在2015年，来自约翰霍普金斯大学的Luis Diaz就发现了这一现象，当时他用派姆单抗治疗结肠癌患者，令他震惊不已的是，13名患者中有8位错配修复缺陷患者治疗后，肿瘤有所减小，但另外4名患者无反应。另外一项试验印证了这一结果，无错配修复缺陷的结肠癌患者对派姆单抗治疗无反应，于是研究者发现，携带有这些缺陷往往能够增强免疫系统对肿瘤细胞的识别，进而对其进行杀伤。

7270万年前的地球气候

冰封在世界底部的是通往另一段时光的入口：古代地球空气的气泡。今年8月，普林斯顿大学和缅因大学宣布，他们挖掘出了在南极冰封270万年之久的冰块。这次发掘的冰块比之前的要古老170万年，这也将直接的气候记录向前推到一个对地球历史非常重要的时期。早在2015年，科学家发掘出最古老的冰芯，它形成于最初的几次冰河世纪期间，那时的冰河世纪每4万年发生一次，而不是像现代每10万年发生一次。为了追寻气候变化产生的线索，研究人员测量了冰芯中的气体。解释这样的气体记录极具挑战性，前期的分析表明，在冰河期开始之时，二氧化碳的含量保持在百万分之300 (300ppm) 以下——远低于今天的400 ppm。但这个结论与来自那个时代的间接记录存在矛盾，后者显示二氧化碳的比例应该更高。但这一分析结果（浓度为300ppm）验证了气候模型的预测——只有这样的低浓度才能使地球进入冰河期的周期循环。

8智人更古老的起源

一个摩洛哥山洞里被长期忽视的头骨，将智人的化石记录向前推进的更早了，这也为今年的现代人类起源研究提供了原动力。研究人员认为，这块头骨有着令人震惊的30万年历史，比埃塞俄比亚出土的最早被认可的智人遗骨还要早10万年。这块头骨于1961年由矿工们发现。长期以来，人们认为它是非洲尼安德特人的头骨，因为它具有尼安德特人以及早期智人的一些原始特征。其中一颗牙齿的放射性测试显示，它的年龄为16万年。然而这块头骨也显示出一些现代人的特征，如脸是盖在头骨下面而不是向前突出的，这引起了来自德国莱比锡的马克斯普朗克进化人类学研究所Jean- Jacques Hublin的兴趣。他想知道这块头骨是否属于早期智人。他的研究小组认为Jebel Irhoud人是早期智人中的一个大型杂交种群的一部分，后者早在33万到30万年前就在非洲繁衍，并演变成现代人类。这使得我们的非洲根基比以往认为的更深且更广泛。

9基因治疗的胜利

一个小型临床试验的成功，使今年基因治疗得到推动。研究人员报告称，他们通过在脊髓神经元中添加一个缺失的基因，拯救了患有致命的遗传性、神经肌肉疾病婴儿的生命。如果不进行治疗，婴儿会在2岁左右死亡。此项技术的成功打开了使用基因疗法治疗其他神经退行性疾病的大门。该技术的关键是一种被称为腺病毒（AAV）的无害病毒，它被广泛应用于将基因转运到靶细胞中。 目前，研究人员在注射携带其他基因的AAV来治疗严重的遗传性脑病。在此之前，为了给这些孩子提供基因治疗，研究人员不得不在他们的颅骨上打孔，即便如此，也没有什么作用。美国食品药品监督管理局（FDA）将很快批准第一种治疗罕见遗传性疾病导致失明的基因疗法（编者注：目前已经批准）。

10探测最“羞涩”粒子的微型探测器

今年，物理学家以一种新的方式轰击原子核，发现了最难以捉摸的亚原子粒子 ——中微子。这一项成就实现了一个长达40年的目标，并且不需要使用大量的硬件，而后者往往是探测中微子时必需的。研究人员用了一个和微波炉重量差不多的便携式探测器，便取得了这项成就。中微子在某些核过程中产生，它与其他物质的相互作用很少，以至于无数中微子束穿过地球。但有时候，中微子会撞击原子核中的中子，将其变成质子，同时自身变成可检测的粒子，如电子。今年，COHERENT合作团队使用了一个14.6公斤的碘化铯钠晶体的大型晶体探测器，当它内部的原子反射时，探测器就会闪光。他们把它放置在了田纳西州的橡树岭国家实验室的散裂中子源所产生的中子之中，这些中子的能量足够低，可以产生相干散射，但也足够高，可以产生出可检测的反冲。也许有一天，这样的小中微子探测器可帮助我们监测核反应堆，如它可确保核反应堆按照核不扩散规则运行，或者它可帮助我们寻找更难以捉摸的“惰性中微子”。

注：本文图片来自Science，内容来自《科学》的“2017 BREAKTHROUGH of the YEAR”。

 （知识分子是由饶毅、鲁白、谢宇三位学者创办的移动新媒体平台，致力于关注科学、人文、思想。原标题《《科学》10大年度突破公布，华人学者抢眼》）

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