为什么要重视中药的用药风险？这项研究提醒了我们

原创： 刘楚zzZ

7月31日，权威的学术刊物《美国心脏协会杂志》发表的一篇由中国医学院阜外医院学者和耶鲁大学学者合作的研究，揭示了国内急性心衰住院患者中药的广泛应用，他们发现，丹参是应用最多的中药，占比超过一半，此外还有三七、银杏等中药。

值得注意的是，这项回顾性研究分析发现，丹参对急性心衰患者可能有明显的不良影响。

分析数据显示，使用丹参（包括丹参滴丸、丹参多酚酸盐注射剂等）的急性心衰患者发生出血事件和死亡的风险分别增加39%和36%，特别是使用丹参不少于2天的患者，出血风险明显增加。

研究者在论文中写道，虽然中药导致出血的不良反应此前已有过发现，但是观察到丹参会导致死亡风险增加是一个出乎意料的发现，需要进一步的调查。

此次《美国心脏协会杂志》发表的论文

这项研究来自China PEACE，是由国家卫计委科研专项支持，国家心血管病中心、阜外医院在国内牵头组织实施的大规模多中心医疗结果评价研究。更早前，China PEACE的一项研究结论已显示，中药被普遍用于急性心梗患者，此番研究发现急性心衰住院的患者也同样广泛应用中药。

研究者认为，中药在中国「西医」医院广泛使用，有三点原因：第一是中医有着超过1000年的治疗心衰的传统，在许多疾病领域，中西医结合疗法都被医生和患者接受；第二是政府鼓励和支持进行中药的研发，而且许多口服和注射类中药都由基本医疗保险支付；第三，已有的一些初步研究表明中药或许可以改善心功能和心衰症状，包括丹参、银杏、三七等中药。

最后，研究者总结，鉴于中药在全国医院的广泛使用，加上最常用的中药（丹参）已出现潜在伤害的信号，因此迫切需要关于中药的安全性和有效性的研究，以及中药在临床实践中的规范化使用方法。

在众多中药品类里，丹参已经成为中药国际化的标志产品。

2006年，天津天士力集团高调宣布其产品丹参滴丸拿到美国药品食品监督管理局（FDA）的新药临床试验批件（IND），此后，天士力凭借丹参滴丸临床试验进展，股价持续飙升。2010年，天士力宣布丹参滴丸进入三期临床试验，但此后进展并不顺利，安全性也遭到原中国工程院院士李连达等人公开质疑。

此次研究者在论文中设想，考虑到关于丹参有助于改善心功能和心衰症状的临床试验研究越来越多，急性心衰住院患者的中药应用，会不会是由于医生受到这部分临床试验结论影响而出现的。

但结果是，上述临床试验研究中丹参出现疗效的用药时长至少在4周，而样本中患者住院天数的中位数和平均数仅有6天和9天，且3/4仅在入院第一天就使用中药。

所以，研究者认为，这些结果表明，中药的广泛使用仍然是受到文化和临床规范的影响，而不是中药的现代临床试验研究结果。

此外，这项研究还提到，急性心衰住院患者74.7%应用中药，其中83.3%是静脉注射液。 丹参使用的最多，占51.2%，其次是三七（17.1%）、银杏（9.7%）、黄芪（7.4%）、红花（6.3%）。

近年来，有关于中药注射剂的不良反应已多次引发社会关注。

中药注射剂是通过肌肉注射、静脉注射、滴注等方式注入人体，有效成分是从中药材中提取的化学成分。从上世纪50年代柴胡注射剂诞生开始，中药注射剂这种产生于特殊时期的药品便开始出现在国内的临床用药中。

从国家药品不良反应监测中心成立以后，越来越多的中药注射剂不良反应事件浮出水面，鱼腥草注射液等严重致死不良反应也给中药注射液敲响了警钟。

国家药品不良反应监测中心报告显示，2011—2017年我国中药注射剂不良反应事件发生率持续居高不下，其中2017年全部中药不良反应事件报告中，注射剂占比是54.6%。

从给药方式来看，业内的共识是：「 能口服不肌注、能肌注不静脉注射和滴入」 。

由于未经严格的临床试验验证安全性和有效性，与西药说明书上禁忌症等明确标注相比，中药的说明书常常写着「尚不明确」。为此，国家药监局开始陆续发布针对中药注射剂的说明书修订书公告，包括双黄连注射液、血塞通注射剂、天麻素注射液、参麦注射液等。

2019年6月，国家药监局发布针对丹参注射液的公告称，根据药品不良反应评估结果，决定对丹参注射剂（丹参注射液、注射用丹参（冻干）、丹参滴注液）说明增加警示语，并对「不良反应」、「禁忌」和「注意事项」进行修订。

简单说，国家药监局明确要求，丹参注射剂不可用于新生儿和婴幼儿，且要求应在又抢救条件的医疗机构使用（一般是二级以上医院）。

值得注意的是，此次发表的新研究考察了全国189家医院，收录的上万例急性心衰住院患者的病历资料显示，患者平均年龄达到73岁。

从这一点来看，丹参被广泛应用的高龄急性心衰患者，也出现了显著的出血和死亡风险提升迹象等用药风险。

相关药品说明书上的“尚不明确”

这项研究还指出，在研究覆盖的全国189家医院中，几乎所有（99.4%）的医院都用中药。文章使用的是「西医」医院的说法。

早在2012年就有媒体报道指出，统计数据显示，大约70%的中成药是由西医开出。

新研究还发现，这些使用中药的急性心衰住院患者中，有1/3的患者仅在入院第一天接受中药治疗。

研究者认为，没有证据表明中医疗法替代了西医的循证医学疗法，相反，中医在心衰患者的住院治疗中属于一种补充疗法。

这个结论与目前一些将中药归类为辅助用药的观点较为相似。

研究者还第一次从医院层面分析发现，不同医院之间使用中药的情况差别很大：有的医院几乎不使用中药，有些医院几乎所有的住院心衰患者都用了中药，最高者与最低者相差3倍以上。

具体而言，医学院附属医院（教学医院）比非教学医院使用率低，可做心脏搭桥术的医院中药应用率相对较低，位于中西部地区的医院，由于经济水平差、医生受教育程度低，更倾向于使用中药。

这个特点，与辅助用药在下层市场（在药品流通领域指的是非一线的二三线城市和农村地区）应用更多的市场格局也颇为一致。

不过，无论中药还是辅助用药，在当前医保控费的医改大环境下，都成为首当其冲的管理对象。

媒体报道显示，在2017版国家医保目录调整后，中药注射剂的用药开始受到限制：在45种入围医保的中药注射液中，37个中药注射剂限用于二级及以上医疗机构，并且限用于重症，限用占比高达82.22%。

前不久，因被曝光董事长花650万美元送女儿去斯坦福大学的步长制药受到舆论关注，很快其拳头产品丹红注射剂被指毛利率奇高、销售费用高、安全性等问题，还因此收到证交所的问询函。

据公开资料，主要成分为丹参和红花的丹红注射液在2013年至2015年合计销售113.52亿，但近年来却多次被列入多个省市的合理用药监控目录，导致销量下降。

对此，步长制药在回复函中称，这是由于中药注射剂面临政策方面的挑战。

与不良反应报告事件频繁出现相对应的是，我国尚未建立药品退市机制。换言之，一个药品上市后，除非有严重的不良反应出现，否则很难令一个销售良好的产品退出市场。

也因此，药品疗效与安全再评价成为业内推崇的药品质量遴选方案，也是美国、日本等国际权威药品监管市场都采取过的药品监管办法。

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅曾印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提及将对药品注射剂从严审评审批，并且要求用5年至10年左右时间基本完成对已上市药品注射剂的再评价。

但同时，国家药监局正在如火如荼地开展化学药品疗效与安全一致性评价工作，面对多达上万个品种，原定于2018年底完成的289个基本药品品种大限也不得不推迟。

相比之下，中药注射液的再评价工作具体开展时间，似乎只能等待了。

不过，另一项卫健委牵头的针对医疗机构加强合理用药的监管措施，在2019年成为对中药市场的一大冲击。

2019年7月，国家卫健委和中医药管理局联合发布的文件提出，将限制西医开中药处方，而且是需要经过专业培训并获得证书后才可。

该文件在业内引发争议，目前，该文件仍然在落地过程中，最终能对临床造成多大影响仍不得知。

不过，至少如同这篇论文的研究者所言，鉴于中药在国内医疗机构的广泛应用和已出现的风险征兆，都迫切需要进一步针对中药安全性和有效性的研究，包括中药在临床应用中的规范使用。

参考文献：

Yu, Yuan, et al. "Traditional Chinese Medicine Use in the Treatment of Acute Heart Failure in Western Medicine Hospitals in China: Analysis From the China PEACE Retrospective Heart Failure Study." Journal of the American Heart Association 8.15 (2019): e012776.

作者：刘楚

编辑：曾鼎

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