验证大脑神经细胞再生疗法有三个基本原则

近日，复旦大学脑科学转化研究院彭勃课题组、复旦大学附属华山医院毛颖课题组和上海市精神卫生中心袁逖飞课题组，利用活细胞成像、严谨谱系追踪和药理学等多种手段对NeuroD1介导的小胶质细胞——神经元重编程现象进行了系统性探索。

大脑主要由神经元和胶质细胞组成，两者的数量约为1∶1。神经元执行神经信号的传递和整合功能，而胶质细胞起重要的支撑和营养作用。与外周组织器官不同，成年后哺乳动物大脑的神经元几乎不能再生。于是，在阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病和脑中风等神经退行性病变中，死亡的神经元无法再生，从而造成不可逆的严重脑功能损伤。与静态的神经元不同，胶质细胞具有一定的再生能力。研究人员提出通过操控单个基因，诱导胶质细胞发生重编程（又称为转分化），使其分化成神经元。该思路可利用一类可再生的细胞，即胶质细胞，补充损失的不可再生的细胞，即神经元，实现内源性神经再生，从而治疗神经退行性病变。

小胶质细胞是大脑中再生能力最强的胶质细胞。研究发现，小胶质细胞可以平均每天再生20%。若是能通过诱导小胶质细胞重编程，将相当于发现了一个无穷无尽的补给源，可用来大量补充受损的神经元。来自日本的研究团队于2019年报道了NeuroD1可诱导小胶质细胞重编程为神经元。然而，由于研究技术的局限性，领域内对该现象是否真实充满争议。除此之外，神经科学研究学者近期也对其他类型的胶质细胞——神经元重编程存在重大争议。

联合课题组提出了严谨验证内源性神经再生疗法的三个基本原则：严谨的谱系追踪证明其起源；明确的活体或活细胞成像观察到胶质细胞——神经元的转变过程；清除该类型胶质细胞进行反面验证。研究团队在遵循这三个基本原则的基础上，对NeuroD1介导的小胶质细胞——神经元重编程现象进行了系统性探索。该团队发现日本团队报道的NeuroD1介导小胶质细胞——神经元的重编程并非真实现象，而是由于实验设计不严谨所引起的假象。这种由于病毒非特异性泄露等原因造成的实验假象在相关研究领域内较常发生。鉴于此，该研究最重要之处在于提出验证或证实胶质细胞——神经元转分化所需满足的三个基本原则，在此基础上对内源性神经再生现象去伪存真。

此外，复旦大学彭勃课题组前期利用小胶质细胞的再生能力，开发了三种方案，首次在全脑尺度上实现小胶质细胞的高效外源性移植或替换。该方案可用于治疗由小胶质细胞突变引起的疾病。然而，细胞移植所面临的挑战之一是如何防止外源性细胞失控。基于NeuroD1可以诱导小胶质细胞凋亡，研究团队提出通过体外改造的方式，在移植/替换的小胶质细胞中放入诱导表达NeuroD1的元件。一旦移植/替换的小胶质细胞失控，可以通过该分子开关诱导小胶质细胞凋亡，从而提升小胶质细胞替换或移植的安全性。

（傅 萱）

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