【特写】肝癌的魔咒，能被它解除吗？

记者 | 金淼

编辑 | 任悠悠

“专家看完我的增强CT结果后，直接就拒绝了，‘无法治了’，让我们回家等着，三个月想出去玩就玩，想买吃的就吃，想干什么就干什么。”颜明（化名）说。

颜明是肝癌患者。国家癌症中心学者的数据统计显示，2012-2015年间，国内肝癌的五年生存率在统计的17个癌症中排行倒数第二，十年间五年生存率仅上升2个百分点，由10.1%上升到12.1%。而同时期，国内乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌等五年生存率都提升了10%以上。

2019年11月22日，欧洲肿瘤内科学会上发布了一项旨在评估阿替利珠单抗（2016年获批用于膀胱癌，成为全球首款获批上市的PD-L1单抗）与贝伐珠单抗（抗肿瘤血管生成的重要药物之一，被应用于多种恶性肿瘤的治疗）联合疗法用于肝癌治疗的一项名为IMbrave150 III期临床试验的阳性研究数据，这是全球首个成功的肝癌免疫联合疗法临床III期研究。没放弃治疗的颜明是数据的一部分。

2015年美国国立综合癌症网络（NCCN）在其指南中明确，肝癌病人鲜有高质量的随机临床试验（评价药物安全性和有效性的金标准），无论病人处于何期，参加前瞻性临床试验是最好的治疗方法。

临床试验成为生命的最后稻草的时候，仍然有患者有疑问“这是不是小白鼠”，但更多患者则不想放弃这根稻草。

未来的方向

“肝癌的微环境是个很复杂的免疫微环境，导致不管是免疫治疗也好还是其他治疗也好，在肝癌的治疗上很少有很好的表现。”苏州大学附属第一医院肿瘤科主任医师朱虹教授接受界面新闻采访时表示。

随着免疫检查点抑制剂的研究进展，业内寄希望于PD-1、PD-L1免疫检查点抑制剂能够在肝癌领域带来更多的解决方案，增加晚期肝癌患者的生存获益。

O药和K药曾试图去解决这个问题，但是结局不理想。

2017年美国FDA快速审批O药用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者，成为首个获批肝癌适应症的免疫检查点抑制剂，但这一适应症的持续批准需取决于后续试验中，是否能够证实明确临床获益。

2018年K药获FDA优先审评审批肝癌二线治疗，但是在之后的一项名为KEYNOTE-240的III期研究中，未达到预设主要终点。

2019年O药对比肝癌一线靶向药物索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的一项名为CheckMate 459的Ⅲ期临床研究主要终点中总生存期(OS)未达到统计学意义。这意味着这两项单药研究几乎均告失败。

“临床试验失败的因素有很多，第一个临床试验研究终点很多，第二个就是入组的人群，第三个就是临床试验的合理性问题。我们既要看到失败的因素，也要看到设计、统计学上的问题造成的失败，这并不等于免疫治疗对肝癌没效，而是诸多因素的影响，临床上不代表没有意义。”梁军教授表示。

免疫治疗和靶向药单药治疗有效率低，也未能止步业内在此领域的探索，反而使得制药公司和学者将目光移向了更远的免疫联合治疗。“免疫治疗单药治疗肝癌的有效率约为20%，其中包括通路和免疫微环境问题，而化疗药物能够将肿瘤抗原暴露出来，使得免疫治疗发挥作用。”梁军教授表示。

目前，研究已经证实贝伐珠单抗这类抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，继而提高疗效。

有人将PD-(L)1免疫检查点抑制剂比作“刹车抑制剂”，其通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤。而抗VEGF药物的作用相当于铲除VEGF及其他促血管因子所搭建的“减速带”，使得血管正常化，同时改善免疫微环境。

包括颜明参与的阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法治疗肝癌在内，目前全球范围内多个免疫联合疗法的肝癌研究正在开展，包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫联合治疗方案用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者，及帕博利珠单抗联合仑伐替尼等。

国内肝癌免疫单药及联合治疗方面，恒瑞、百济神州在内等企业也开展了多项临床试验。临床试验一定程度给肝癌患者带来了更多的选择，也有患者虽然还未尝试过靶向治疗，但由于经济因素，也选择入组。

颜明太太想抓住临床试验这棵稻草，“香港和美国的医生当时建议我们参与免疫联合治疗肝癌的临床试验，我们考虑到经济因素，选择在大陆申请参加临床试验。当时受惠于药品审评审批政策改革，国外企业及国内企业都在做肝癌的临床试验，我们当时就从中申请了很多，不管一线二线。”

最终颜明进入了IMbrave150 III期临床试验，一项评估阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法用于肝癌治疗的临床试验。

临床试验每次用药间隔21天，如果受试者四次使用后不起效，则面临出组。“我们管第四次治疗后的检查叫大考。我担心当时如果情况没有好转，他被踢出组怎么办。等到我看到CT的时候，发现肿瘤缩小了，特别高兴。”

有参与临床试验的患者在每次接受治疗前发文祈祷，“准备打下一针，愿有效、稳定、保佑！”颜明同组的大爷因为不良反应，没能坚持下来，自己出组了。

11月22日发布数据的IMbrave150 III期临床试验是一项在501名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌患者中开展的全球性III期、多中心、开放性研究。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法在（OS）和无进展生存期（PFS）上都达到了具有统计学意义和临床意义的改善，与索拉非尼相比，该联合疗法使得患者死亡风险降低42%，疾病恶化或死亡风险降低41%。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法肿瘤的客观反应率（ORR）达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。

数据发布不久，另个肝癌免疫联合治疗方案——纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者治疗方案，被FDA授予突破性疗法认定与优先审评资格。

未满足的需求

自靶向药索拉非尼批准用于治疗晚期的不可切除肝癌后，11年间，没有一个药物斩获晚期HCC一线治疗方案。

在肝癌系统治疗领域中，多个受访专家都认为索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的篇章。“2007年索拉非尼的上市，揭开了肝癌系统治疗的序幕，作为晚期肝癌第一个靶向药物，（名为）SHARP的研究结果证实，索拉非尼改善晚期肝癌患者总生存期（OS）10.7个月。”梁军教授接受界面新闻采访时表示。2018年，日本批准仑伐替尼用于不可手术的肝细胞癌一线治疗，成为第二个肝癌一线靶向药物。

和只有两个一线靶向药形成鲜明对比的，是肝癌发病人数。肝癌是全球范围内，导致癌症相关死亡的第三大病因，每年新增大约84万例，死亡大约78万例。而HCC作为一种最常见的原发性肝癌，约占原发性肝癌病例的85%-90%。国内肝癌发病约46.6万人/年，占到全球的55%，死亡42.2万人/年，在肿瘤致死原因中仅次于肺癌。

但相较于肺癌的药物治疗而言，人类对于肝癌的药物治疗手段极为有限。“肺癌的几个基因突变，都有非常好的选择药物，但是目前肝癌我们还没有发现一个靶点来说一定是肝癌治疗的最好选择。”梁军教授表示。

全球每年新确诊的肝癌患者中，80%新发于中国、日本等亚洲国家。对于其中绝大多数的肝细胞癌，早期治疗方法较多，包括手术、射频消融、乙醇注射、化疗栓塞等，但对于不可手术切除的肝细胞癌，治疗选择非常有限，预后极差，医疗需求远未得到满足。

而国内的形势更加严峻，2019年国家癌症中心公布数据显示，肝癌的发病率在我国居于第4位，但其死亡率居于第2位，是死亡率最高的消化系统恶性肿瘤。

“造成这种现象的原因有一部分是因为乙肝患者并不注重随访，不注重早期的治疗，很多人觉得肝功能正常，能正常生活，就不在意了。但抗病毒药物能够降低肝癌的发病率。目前来说肝癌患者以中老年男性为主，年轻患者的比例越来越低，有一个很重要的原因就是乙肝的问题解决了。”朱虹教授接受界面新闻采访时表示。

肝癌之难

颜明太太是在颜明检查完CT后，第一个发现出问题的人。

“9厘米的肝占位，我是学医的，我知道良性肿瘤很少有这么大的。当时我们检查的医院约增强CT，已经排到了一个月后。我肯定不能让他等那么久，我找各种各样的朋友，想要立刻知道事情的结果。”在确诊前的三四天里，颜明太太哭得整宿整宿睡不着。

在确诊肝细胞肝癌后，颜明选择了手术切除。对于早期肝癌患者而言，手术为首选治疗方案，但由于患者早期症状不明显，确诊时大多数患者已达局部晚期或远处转移，只有约15%的患者适合手术切除。

但是这种切除并不能解决所有问题。作为一种全身性疾病，肝癌的复发是个全球性难题，手术后5年复发率高达70%。“肝癌，我们认为是一个全身性的疾病，单靠手术不行。”梁军教授表示。

“在肝癌治疗上，我们一定要遵循指南，不是要都选择手术，按照我们对肝癌的认识，大概只有20%的病人能做手术，80%的病人是不能做手术的，但是实际上我们倒过来了，不是我们外科大夫不规范，而是那个年代，不像现在一样有各种层出不穷的靶向药物和免疫药物可以选择。“

在术后的第四个月，颜明复发了。出现了文章最初的一幕。“我们后期拿片子咨询过其他的医生，应该是一个月之后就转移了。”

在尝试了TACE治疗（肝动脉化疗栓塞，肝癌标准治疗方案的一种）后，颜明太太决定去香港找临床试验想办法。根据BCLC分期（是一种肝癌临床分期系统，这种系统的引入将有助于评估病人的患病情况，提供准确治疗方案和预测患者预后）治疗推荐，中期患者推荐接受TACE治疗，晚期患者则推荐系统性治疗。

虽然有一线系统治疗药物索拉非尼和仑伐替尼可供选择，但颜明并未选择。“我当时已经在考虑用完靶向药耐药后的下一步怎么办了，后面会不会无药可用。”直到2017年瑞戈非尼获批用于肝癌的二线治疗，适用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者，索拉非尼一线治疗后部分患者发生疾病进展无药可用的情况才开始松动。

由于现有治疗选择有限，一个患者在病友交流平台上，在关于靶向药和免疫治疗的选择中写到：我不敢再走错一步了，如果选错了就意味着无药可用。

仑伐替尼成为晚期肝癌一线治疗方案所依据的试验为一项名为REFLECT III期注册研究，该项研究结果证实仑伐替尼在晚期肝癌一线的治疗当中非劣效于索拉非尼，并且REFLECT研究的亚组分析显示，在亚洲人群中仑伐替尼组总生存期(OS)显著优于索拉非尼组。

虽然瑞戈非尼的上市同索拉非尼一度延长中晚期肝癌患者的生存期，成为目前肝癌的标准治疗。但是仑伐替尼使用后，疾病进展该使用何种药物还未明确。

2008年，索拉非尼在国内获批上市，但是根据提交至药品审评中心（CDE）的数据显示，索拉非尼对于东亚人群的有效率不足5%,。

近年来，多个靶向药物的肝癌临床试验以失败告终。“肝癌具有强烈的肿瘤异质性，还有肝是一个免疫治疗的弱势器官，是一个代谢器官，这也造成了我们研究上的困难。第二个是，肝癌的问题包括基础病变，通常伴随多个疾病，比如肝硬化、肝炎，在这个基础上，患者再患肝癌，治疗会很困难。这么多年很多靶向药失败了，有药物的问题，也有肝脏这个器官的问题。”梁军教授表示。

HCC发生、发展的分子机制较乳腺癌、非小细胞肺癌更为复杂，其中涉及多条信号通路的改变，每一条信号通路的改变又包含了广泛的基因变异。并且，HCC还存在大量肿瘤内和肿瘤间的异质性，目前还不能确定每一个肿瘤的驱动基因是否相同。

由于起病隐匿、进展快、预后差，患者在诊断时往往已经到了中晚期，失去手术和局部治疗的机会。

但好在，颜明是幸运的那一个。“我先生入组的时候，我不知道他是不是一定能成为贡献阳性数据的那个。”但免疫联合治疗肝癌的临床数据，给肝癌患者打了一剂强心针。

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