【特写】PD-1入华一年记：矛盾的病人和学习中的医生

记者 | 谢欣

编辑 | 任悠悠

两个英文字母加上一个数字，无论是被读作“PD壹"还是“PDone"，PD-1，即程序性死亡分子（Programmed death 1）的I型跨膜蛋白已成为在其基础上诞生的PD-1/PD-L1抑制剂的代名词，而事实上，PD-1为代表的肿瘤免疫疗法可能是国内大众在提及癌症时所能联想到的第二高的治疗手段，排名第一当仁不让的是依然令大众谈及色变的化疗。

甚至，在2018年底第一款国内PD-1获批上市时，它还登上了微博热搜榜，是名副其实的“网红"。

在去年三季度进入中国时，PD-1抑制剂可谓是万众瞩目，关注度可与当年的格列卫与易瑞沙媲美。而一年过去后，国内市场上的PD-1抑制剂已经达到了5个，在国外大卖的PD-1在国内究竟用的咋样？

战战兢兢、如履薄冰

“随着使用PD-1抑制剂治疗患者的例数增加，碰到免疫相关不良反应的机会也开始增加了，连续碰到患者发生严重相关免疫不良反应后，我在处方用药的时候也开始变得越来越谨慎小心了。"江苏省肿瘤医院主任医师史美祺教授这样形容自己目前对于PD-1抑制剂的使用。

他口中的“严重"即在给肿瘤患者使用了PD-1抑制剂后，有不少患者出现了相关免疫性不良反应，而且少数病人的这种不良反应会很严重，比如出现了3-4级以上的心肌酶升高，3-4级的肝功能损害、血淀粉酶几千几千的升高等，这些虽然发生率不高，但一旦发生，如果处理不及时会产生严重后果，甚至威胁患者生命。因此 在给病人推荐免疫治疗时一定要严格掌握入选标准，对有高危因素的患者，如年老、体弱，有自身免疫性疾病以及其它对用免疫治疗不利的患者需要谨慎地使用。

有专家表示，在面对一些体弱或是老年患者时，自己“战战兢兢、如履薄冰"。

事实上，从几位受访的肿瘤专家的表述中不难发现，对PD-1抑制剂可能产生的副作用可以称得上是专家们目前对PD-1抑制剂及免疫疗法在临床使用上的最大顾虑。

浙江省肿瘤医院肿瘤内科副主任黄志煜教授则表示，对于肿瘤专科医院来说，以往参与了免疫治疗在国内进行的临床试验，对于很多不良反应比较熟悉，也更擅长处理棘手的不常见的不良反应。而这一问题在基层医院会更加成为顾虑。

“免疫治疗还是有一些致死性的副作用，如免疫性心肌炎、免疫性肺炎，因为有致死性，所以基层医院会很害怕；或者是基层医院对于区别不良反应谱缺乏经验和应对方法。"但黄志煜也表示，“整体来说PD-1毒副反应比较轻。主要是仔细地观察病人，与病患和家属做好充分沟通，免疫相关毒副反应，早期的发现，早期检查，早期做出诊断及治疗。"

在受访专家们看来，在熟知PD-1后便可发现，整体看其毒副作用并不是洪水猛兽，令人望而生畏。

据复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师于慧教授介绍，今年《JAMA Oncology》曾发布文章，在研究了几万人数据后发现免疫治疗的严重不良反应其实低于百分之十，低于化疗。

而事实上，在如今临床医生们往往采取用药前筛查与用药后随访相结合的方式来降低毒副作用的发生几率。

“我们会先排除一些目前暂时不能用免疫治疗的特殊人群，包括有活动性肺炎、严重的支气管哮喘、支气管肺病、间质性肺炎的病人，另外有皮肤病、自身免疫性疾病、PBC（原发性胆汁性肝硬化）或者是银屑病、白癜风、红斑狼疮症的病人也会排除，因为免疫治疗对这部分特殊人群可能存在风险，一旦发生免疫相关的不良反应，往往后果非常严重。目前急需大样本数据给临床医生积累更多的经验，找到可以预测疗效或者副作用的标志物。"于慧说。

“整体来说PD-1毒副反应比较轻。主要是仔细地观察病人，告知病人可能的免疫相关毒副反应，早期的发现，早期检查，早起做出诊断及治疗，问题不大。"黄志煜说道。

不过，由于一些不良反应较为隐蔽，确实无法预测，但于慧认为，临床医生在用药之前应当考虑好该怎么监测不良反应，如在用药前监测甲状腺功能、心肌酶谱、用药后每两个月做CT检测是否有免疫性肺炎，与病人保持即时沟通等。

高高在上与初生牛犊

“现在上海还有一些医院都不敢用免疫治疗，觉得高高在上。"一位专家如是说道。

截至2019年8月底，共有5款不同的PD-1抑制剂在中国获批上市，其中进口两款分别为百时美施贵宝的纳武利尤单抗（欧狄沃Opdivo）、默沙东的帕博利珠单抗（可瑞达Keytruda）；三款国产君实生物特瑞普利单抗（拓益）、信达生物信迪利单抗（达伯舒）与恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）。

事实上，身为肿瘤治疗中的“明星"，与其在大众媒体上的曝光度相比，PD-1及免疫疗法在医院临床上的普及程度可能还要略低，考虑到在国内实际应用仅一年，一些前期参与了相关药物国内临床试验的医院往往走在了前面。

“我们也做过一次调查，（结果显示）肿瘤专科医院相对来说对免疫治疗的接受度相对会比较高，如果病人没有更好的治疗选择时基本上肿瘤科的医生都会推荐病人用免疫治疗，"但是在非肿瘤科，比如一些综合性医院的非肿瘤科室，据史美祺介绍，如果平时工作的重点不在肿瘤诊治上的医生，在选择用免疫治疗肿瘤时会有些犹豫，害怕副作用，而推迟或不用.“以呼吸科为例，肺癌治疗经验丰富的医生会非常理性和较多的使用免疫治疗，但经验不丰富的或平时更多从事非肿瘤疾病诊治的医生在免疫治疗上常常心理就没底，特别害怕这个药导致的免疫不良反应，他们就会犹豫，用的就会少一点。"

这也是一个渗透率的问题，这种现象也并非为免疫疗法所独有。

以最常见的EGFR基因突变为例，于慧回忆，在二十一世纪初，国内开始普及EGFR检测，当时上海基本上能够做到60%以上的病人可以检测，但是当年华东地区的EGFR检测率只有9.6%，原因就在于检测需要好的分子病理技术和条件支撑，没有这些就无法检测。而现在EGFR的检测普及率基本上在90%以上，全国范围看也可以达到70%的水平。“临床医生对于EGFR检测的意识逐渐增强，免疫治疗我觉得一定是需要一段时间路要走的，要经过多年的渗透，免疫治疗将来也会（达到高普及率），每个人未来都会知道免疫治疗到底是什么，和EGFR检测一样，至少要让全国的医生了解并熟悉免疫治疗，因为免疫治疗必将改变肺癌的治疗格局。"

由于目前国内除了帕博利珠单抗在今年上半年批准联合培美曲塞和铂类化疗适用于EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗外，其他已上市PD-1药品所获批适应症均为非一线，这也就意味着对于患者来说，PD-1往往是他们最后的“救命稻草"，但渗透率低这一点将不可避免的导致部分尚存一线生机的患者失去这一最后的机会。

而从更大视角看，这也折射出国内肿瘤治疗依然存在着很多不规范的地方。

先诊断、然后做基因检测看是否适合靶向药是前期主要的流程。黄志煜表示，病理是确诊疾病的金标准，一般病人来就诊首先要先确诊疾病，然后进行组织、基因分型及分期。以肺癌为例，肺癌分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌，非小细胞肺癌又分为腺癌、鳞癌及大细胞癌等。治疗非小细胞肺癌需要做基因分型判断有没有驱动基因，对于晚期非小细胞肺癌若驱动基因阳性，应用靶向治疗有很大优势。而如果是没有突变即基因阴性的晚期非小细胞肺病人，目前来说一线治疗建议用免疫联合化疗。

黄志煜介绍，以一线的晚期非小细胞肺癌无基因突变的病人为例，如果考虑单用免疫治疗，必须测PD-L1表达，对于PD-L1≥50%高表达的病人，帕博利珠单抗是优于化疗的。但如果免疫联合化疗，目前PD-L1的检测并非必须。

而如果条件允许，首诊的晚期无驱动基因的非小细胞肺癌病人都会被建议做PD-L1检测。对于一部分体质比较差，无化疗指征的患者，如果测出来是PD-L1高表达，单用免疫疗法即可；如果患者体质较好、比较年轻，临床认为免疫联合化疗没有问题，这种病人可以考虑进行PD-L1的检测，但不做常规推荐。因为测出阴性结果也可以用免疫联合化疗，患者仍旧获益。

实际上，受访专家也表示，不乏遇到过一些前期在“大医院"治疗却未能得到规范诊疗但病人。如本身有ALK或EGFR突变，但并未服用靶向药的案例，或是肿瘤病人“用中医调解免疫"，甚至是肺癌当作胃癌治疗了。

“上次的江苏病人在当地做的NGS（下一代测序即高通量测序技术），结果是阴性的，一直做化疗，花了二十万，后来还是来了我们医院，用病理组织白片做个EGFR检测，发现可以用靶向药。我说你在我这边治疗一千多给你解决问题了，你在外面20万，没有解决问题。"一位专家表示，“我觉得医教也很重要"。

受制于当地条件，不少三四线城市患者的首诊情况并不理想，在后线涌向省会城市或是北上广成为普遍现象。

但这并不意味着，免疫疗法与三四线城市医院或者基层医院绝缘。在卫健委优质医疗资源“双下沉两提高"的倡导下，去基层医院、外地医院做指导也成为肿瘤专家们的一部分日常工作内容，一位专家则评价，这些医院可能因为对免疫疗法还处在最初的认识上，“用的很大胆，初生牛犊不怕虎"。

保守与激进的病人们

上半年数据显示，信达生物信迪利单抗在今年4个月内实现3.32亿元销售额，毛利率高达88.1%；君实生物特瑞普利单抗实现销售收入3.08亿元，销售毛利87%。

艾美达数据显示，除去恒瑞医药卡瑞利珠单抗外，国内四款PD-1单抗的在全国样本公立医院与全国样本连锁药店销售主要集中在京津冀、长三角、珠三角以及川渝地区。而两款进口PD-1单抗2019年在全国样本公立医院的销售数据与2018年相比基本都实现了翻倍。

但大卖之际，把单价、适应症每年的新发与存量患者人数、销售额进行对比，也不仅引发疑问，即一些获批小瘤种的PD-1是如此实现出色的销售数据的？

虽然先申报小瘤种争取尽快获批进入市场是各家心照不宣的策略，但对于是否真的在临床超适应症使用与宣传各家药企往往选择回避。

而答案自然也是心照不宣。

由于目前PD-1抑制剂在全球获批的适应症最多已经接近20个，在国内目前出现超适应症使用几乎是不可避免局面。

有专家表示，虽然做诊断的是医生，但随着获取信息越来越方便，病人们的专业程度也在提高，甚至会出现一些病人“很激进，点名要用某一个药"。

普遍的观点是，当一个适应症国内已有获批PD-1时，不应再超适应症选用其他PD-1。不过一位专家表示，现实中临床医生肯定是先跟着适应症走，但主要还是经济原因导致超适应症使用。如一些国产免疫治疗药物未拿到适应症，但正在进行的临床研究中已经能看到它的疗效并不差。会与患者充分沟通。但在不考虑经济原因下，还是推荐有适应症的进口免疫治疗药物。

上述专家认为，有一种情况允许超适应症使用，即在国外获批而国内尚未拿到适应症的PD-1。但在全球尚未获批的适应症是不能使用的，“和病人沟通的时候，跟他讲有适应症，数据更充分。国产的，有价格优势。病人会根据自己条件选择"，“医生只能引导，所有利弊摆在那里，包括各个药的毒副反应，病人知情后根据自身条件进行选择"。

这一做法也与另一位专家的临床做法相同，“我一定要告知病人，每个药的优点和缺点都要充分告知，然后让他自己做选择，自己要对自己负责。如果让我对病人负责，我一定是按照适应症用药，适应症规定用什么药我就用什么药，如果他要自己选择，他自己对自己负责。"

他同时表示，如果说明书上没有批适应症，但是有充足大量的临床研究数据，如国外很大样本的二期、三期试验显示出良好的结果，临床上也会借鉴。但如果没有任何数据就用这个药治疗，对病人是不负责任的也是危险的。

有临床医生甚至更加谨慎，为避免出现连云港假药案中被“倒打一耙"的情况，只会选择对熟人介绍或是绝对信任自己的病人开出超适应症处方。

但在激进的同时，病人们在选择何时使用免疫疗法上却也呈现出保守的一面。

史美祺介绍，虽然免疫疗法已经获批一线，但把免疫疗法只用在后线或是作为“最后的机会"依然是病人普遍的想法。而且免疫治疗刚进入临床时，很多医生也同样有这样的想法，“但随着这几年大量的临床研究数据反复向我们展示，免疫治疗用得越迟，可能疗效越不好，因为用得越迟病人的免疫功能就越低。很多的三期临床研究告诉我们，如果一个晚期肺癌驱动基因阴性的病人如果一线就用免疫治疗，和等到一线用化疗没有效果以后再用免疫治疗，他的总生存期有非常大的差别".

据其分析，病人的这种选择与免疫疗法尚未进入医保\价格又普遍比较昂贵的因素有很大关系。

一是医生一上来就让病人用自费药，病人的第一感觉就会对医生产生不信任，会怀疑医生是是否在乱开药、过度治疗。此外也确有纯经济因素影响，病人会希望先用可以医保报销的药品。他表示，首先免疫治疗的病人，总体看约占了20%-30%左右，而50%-60%以上的病人还是会先选择一些常规的治疗，没有效果后再用免疫治疗。

而今年公布的新版医保目录中，新增谈判品种尚未公布，普遍观点预计4个在2019年前获批上市的PD-均可获得谈判机会。

患者组织癌度创始人翱宇则分析，由于目前PD-1单药的客观缓解率在20%左右，再考虑到经济承受能力，“我们站在病人和家属的角度上来理解，他们在选择免疫治疗的时候内心会经过很多的挣扎，虽然我个人感觉对于病人与家属来说，钱并不是第一位的，但没钱不行。"事实上，有效率较低是目前PD-1的一个较大缺陷，翱宇认为对于病人来说，由于低有效率的问题，其实很多人并不是真的知道自己应不应该用免疫疗法，而如果病人确定自己可以获益，余下要考虑的便只有要不要花钱了。

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