刷屏的“人造生命”酵母有何应用？两千页纸记录其诞生过程

在朋友圈里刷屏的“国际首例人造单染色体真核细胞”有何神奇，更重要的是有什么用？

8月2日上午，中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所召开新闻发布会，介绍这一突破性科研成果。

它被称为“人造生命”，是合成生物学领域具有里程碑意义的重大突破。

论文通讯作者、中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室研究员覃重军与副研究员薛小莉“工程化精准设计”了定制人造单染色体酵母的指导原则以及理性分析、实验设计、工程化推进的总体方案。

该论文共有17位署名作者，全部来自中国。其中四位作者是通讯作者，即课题负责人。覃重军是整个研究项目的发起者和主要负责人，论文第一作者邵洋洋是覃重军研究员指导的博士研究生。

人造单染色体酵母与天然酵母细胞对比图，两者形态相似，但染色体的三维结构有巨大改变。

覃重军介绍，这一菌株除了可以食用，更有望成为人们寻找对抗衰老和癌症等疾病的利器。与天然酿酒酵母菌含有16条或32条染色体相比，“人造生命”菌株仅含有一条“超级染色体”，更容易进行遗传操作，可根据需要，设计改造成定制版的菌株。因此，这一特殊菌株是重要的科研资源和研究工具。

覃重军告诉澎湃新闻（www.thepaper.cn），已对相关菌株申请专利。

8月2日凌晨同期“背靠背”在线发表在国际顶级学术期刊《自然》（nature）上的，还有一篇来自国际同行、美国纽约大学生物化学与分子药理学系教授、系统遗传学研究所主任杰夫?博克（Jef Boeke）研究团队的论文。

但值得注意的是，虽经努力，杰夫?博克实验室只将酵母菌的16条染色体缩减到两条，没能合二为一。而覃重军带领的研究团队成功超越国际同行。

“十六归一”

“酵母菌是人类文明史驯化的第一种真菌。”覃重军表示。

人们可以从成熟葡萄表面的白霜里分离出酵母菌。

鲁宁博士生在准备酵母菌株的液体培养 杨正行 图

酵母菌可以被食用。它给人们的食物带来了别样的风味，比如松软的面包和馒头、各个品牌的啤酒和葡萄酒。

各种各样的酵母菌株造就了众多产业。消食的酵母片、乙肝疫苗和人胰岛素等药物，也是酵母菌给人类作出的贡献。

覃重军研究员在观察单染色体酵母的生长情况 杨正行 图

虽然染色体数目从16条缩减融合成1条，但酵母菌仍然能顺利存活、繁殖，外形和生存能力无明显缺陷。这令覃重军惊讶不已。当然，他并没有删去酵母菌的大量基因，“十六归一”之后，其基因组仅从12.2Mb减小到11.8Mb。

与天然的酵母菌细胞相比，“人造生命”酵母菌株更简单，只有一条染色体，更容易改造成定制款的酵母菌。

2017年，在听了覃重军做的报告后，来中科院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所访问的一位瑞典院士向覃重军要走了该菌株。

覃重军表示，目前，该瑞典院士已经证明这一“人造生命”酵母菌株能用于酿造啤酒。他等着覃重军的研究论文在《自然》上发表后就投出自己的论文。

覃重军告诉澎湃新闻，他已将“人造生命”酵母菌株等相关菌株申请专利。

2017年10月，竞争对手——合成生物学的老将、纽约大学教授杰夫?博克跟覃重军在深圳召开的第十二届国际基因组学大会上见面。

杰夫?博克向覃重军请教如何将最后的两条染色体合二为一。

邵洋洋博士生在进行PCR扩增DNA实验 杨正行 图

覃重军认为，两个研究团队在最开始的一些步骤就出现了差异，杰夫?博克团队没敢删除酵母基因组中一些冗余的DNA序列。

覃重军透露，杰夫?博克教授打算把“人造生命”酵母菌株改造成一系列“超级营养”菌株，来生产营养物质。

对抗衰老和癌症

与开发更有营养的酵母菌相比，覃重军和薛小莉显然都对治愈人类疾病，揭开癌症和衰老等的秘密更感兴趣。

覃重军表示，从数十年前开始，酵母菌就是科学家们青睐的模式生物。与天然的酿酒酵母菌株相比，“人造生命”菌株优势尽显——它只有一条染色体，更容易被改造成人们想要的模型。

覃重军用对端粒的研究举例。

覃重军研究员正在指导学生做实验 杨正行 图

端粒是染色体的“帽子”、保护伞或金属安全扣。如果把一条染色体比做一根棍子，那么端粒就位于棍子的两端。有端粒，则染色体稳定。一旦端粒变短或缺失，染色体结构可能崩塌。

此前人们对端粒的研究，将它和衰老联系在一起。端粒如果变短或失去，可能意味着衰老将至或加速。

癌细胞之所以能不断增殖、恶性增殖，“秘诀”之一就是保持其端粒结构稳定。

薛小莉副研究员在操作PCR仪 杨正行 图

覃重军表示，即便是单倍体，酿酒酵母细胞中也有16条染色体，一共32个端粒结构，人体细胞有46条染色体、92个端粒，实验药物到底作用在哪个端粒上，难以确定。如果用“人造生命”菌株来研究衰老过程、癌症相关基因与药物，命中其中特定端粒的机会大大提高。

此外，酿酒酵母30%的基因与人类基因同源。

覃重军研究组研究人员向澎湃新闻透露，前述菌株在疾病研究领域的应用方面，他们已取得新的进展，有待未来公布。

从1.1%、66.7%到“完胜”

中国科学家日益活跃在合成生物学乃至整个生命科学领域，成为不可忽视的科研力量。

1990年启动的人类基因组计划，中国科学家承担了1.1%的测定工作。

2014年，杰夫?博克发起人工合成16条酵母染色体的计划。截至目前，在已合成的6条染色体中，4条由中国科学家完成，占比66.7%。

覃重军研究团队在讨论实验进展，左起分别是：覃重军、鲁宁、邵洋洋、薛小莉。  杨正行 图

而在酵母染色体融合、缩减研究的竞争中，覃重军带领的研究团队与合作者共同努力，“完胜”国际同行。

覃重军表示，论文投稿后，审稿人“百般刁难”，根本不相信中国科学家能将16条染色体合为一条，领先两个月投稿的杰夫?博克团队穷尽努力也没能“合二为一”，杰夫?博克团队甚至认为，两条是最佳选择。审稿人则要求覃重军研究组完整重复一遍整个缩减融合过程。

覃重军研究团队正在分析人造酵母菌株的脉冲场凝胶电泳验证图，左起分别是：薛小莉，覃重军，鲁宁，邵洋洋。 杨正行 图

“与时间赛跑！”覃重军说，研究组成员和合作者耐心地重复了整个实验，并进一步优化提高了实验效率，整个周期从6个月缩减到3个月，未来还将进一步缩短。

为什么盯上酵母的染色体，而且做减法？

覃重军办公室里挂着巴斯德和达尔文的照片。

“这两位伟大的科学家能不断作出重要的发现，一定是有秘诀的。”他说，人们对酵母菌的研究数不胜数，诞生了多位诺贝尔奖得主。他只能独辟蹊径，找一个别人没想到的方向和领域才能突围。

覃重军在发布会上分享了一句话：想象力帮人们打开一扇扇未来之门，但要靠理性来选择其中正确的一扇。

覃重军研究员的实验手稿及经常阅读的书籍 杨正行 图

覃重军研究员与他的两千多页实验手稿 杨正行 图

厚厚一摞、堆在办公桌上近2000页A4纸，记录了2013年到现在，将近5年时间里，覃重军关于这一课题的思索、设计、修改和遭遇的挫折。纸上密密麻麻写满了字，用红笔标注着修改。

覃重军说，二十年前，他从华中农业大学写信给基因工程的创始人、美国生物化学家斯坦利?科恩（Stanley Cohen），随后来到其实验室学习和工作。斯坦利?科恩教授切割、连接DNA，开创了人们操作DNA的时代。

二十年后，覃重军在酵母染色体上切割、融合，开创了一个新的研究领域，向导师致敬。

但令覃重军和中科院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所所长、中科院院士韩斌等人担忧的是，他们可能留不住为这一研究课题作出重要贡献的成员。比如，论文第一作者邵洋洋，她刚刚答辩完，获得博士学位，可能在不久的将来前往美国留学，做博士后研究。而杰夫?博克实验室就是她的候选对象之一。

“我们目前保持的一些领先优势会不会很快就失去？”有科学家在发布会上表示。

韩斌告诉澎湃新闻，目前的人才政策对具有海外留学经历的“海归”明显倾斜，未来有必要进一步加强对本土培养的优秀青年科学家的重视，否则，顶尖科研人才外流令人担忧。

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