中科院科学家首次发现通过化学方式诱导细胞回到年轻状态的方法用“魔法药水”洗洗细胞人类或能“返老还童”

裴端卿课题组科研团队合影。 《新京报》图片

寻找实现“返老还童”的途径，几乎贯穿整个人类历史。在我国生物学研究者的实验室里，这一梦想或将成为现实。

中国科学院广州生物医药与健康研究院（下称中科院广州生物院）研究员裴端卿及其团队，经过5年时间，研究通过化学方式诱导细胞回到年轻状态的方法。实验中，通过制备“魔法药水”，给实验细胞“洗澡”，改变其化学结构，就能控制细胞命运转变方向。

生物学界认为，裴端卿的研究虽仍在实验阶段，但具有重要的现实意义。目前，相关研究成果论文已经在国际细胞学核心期刊发表。

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科学原理 技术手段将细胞逆回至干细胞

在中科院广州生物院的研究团队看来，要寻找实现“返老还童”，首先需要明确人类衰老的原因，以及内在原理。

根据裴端卿的说法，人体所有的细胞，都是由干细胞发育而来。目前的研究认为，人体的生理性衰老，是由包括干细胞衰退、DNA退化、衰老基因活跃等因素综合影响的结果。

由于干细胞具有无限增殖和多向分化能力，充满生机和可塑性，在裴端卿团队看来，干细胞无异于“初生的婴儿”。在此基础上，如果能够将各种细胞，通过技术手段逆转回到类似于干细胞的状态，变成“诱导多能干细胞”，则可实现生理上的“返老还童”。

裴端卿介绍，除此之外，诱导多能干细胞，可以用于再生新的组织和器官，为疾病治疗和再生医学提供“种子”细胞来源。

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此前探索 日本科学家的方法有隐患

实际上，在此之前，国际生物学界曾在这条道路上进行探索。2012年诺贝尔生理医学奖得主，日本生物学家山中伸弥，曾于2006年带领研究团队，发现诱导小鼠细胞“变身”为胚胎干细胞的方法。

中科院广州生物院介绍，山中伸弥的方法，是通过病毒载体将4个基因导入小鼠的成体细胞，进而使之转变为胚胎干细胞。此方法得到的干细胞，可以避免免疫排斥问题，用以制备自体来源的各种组织和器官，被业界称为“山中伸弥方法”，导入的4个基因，则被称为“山中伸弥因子”。

不过，“山中伸弥方法”利用病毒载体进行基因运送，具有潜在致癌隐患，临床应用或有风险。此后，学界利用化学小分子替代“山中伸弥因子”，但依然存在步骤多、时间长、效率低、机理不清楚等缺点。

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具体做法 用“魔法药水”给细胞“洗澡”

面对“山中伸弥方法”的不足，在前人研究基础上，从2013年起，裴端卿团队开始尝试新的解决方法。

裴端卿介绍，成体细胞之所以无法回到干细胞状态，是因为被转录因子锁住，如果没有密码，则无法前行。例如，开放染色质位点周围有AP-1及ETS等转录因子守住；在胚胎干细胞中，则有OCT、SOX和KLF等转录因子守住。

“实际上，细胞的‘返老还童\’，就是开放到关闭，关闭再到开放的更替过程。”裴端卿说，通过进一步对单个小分子药物“解锁”密码的机制进行研究，团队成员发现，关键小分子Brdu，可以直接作用于DNA结构本身，进而调节染色质密码状态。

“Brdu是一个简单的核苷类似物，可以推动细胞命运的逆转，为开发更加高效、简单地用于细胞‘返老还童\’的小分子提供突破口。”裴端卿说。

这不是裴端卿及其团队第一次发现这样的“关键小分子”。早在2009年，裴端卿实验室证实维生素C可提高细胞命运逆转效率，可从原来的万分之一提高到10%，从而抵抗衰老。这一实验成果被选为封面文章，刊登在《Cell Stem Cell（细胞·干细胞）》杂志，这是来自中国的相关科研成果第一次获此殊荣。此外，裴端卿团队有关尿液转化效率的研究成果，也被Nature官网作为头条新闻，被广泛传播。

5年的研究，裴端卿团队通过化学方法制备干细胞，为优化制备途径提出新的视角和解决方案。裴端卿说，这种化学方法，可以理解为制备一套“魔法药水”，为细胞“洗澡”。经过这一过程后，多种体细胞类型便能变成干细胞。

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应用前景

推动干细胞及再生医学的发展

裴端卿的制备方法，被称为“化合物诱导干细胞多能性”，英文简称CIP。这一方案，需要用两种不同的“药水”依次给细胞“洗澡”，相比较前人采用的方案，更加简单、高效，所需的初始细胞量更加少。更重要的是，这一方法可以实现多种体细胞类型“返老还童”，包括在体外极难培养的肝细胞。

“魔法药水”如何让成体细胞回到胚胎发育早期的干细胞状态？裴端卿介绍，在个体中，所有的细胞都拥有同样的染色质，之所以会形成形态各异、功能不同的各种细胞，是因为细胞在发生可识别的形态变化之前，就因受到约束，而向特定方向分化。这种约束，决定细胞未来的发育结果。

裴端卿团队研究发现，这种约束细胞形态变化的“指令”，来自于细胞核内部的染色质状态。细胞染色质的开放与关闭，构成决定细胞命运的状态，“这种情况，就犹如计算机二进制的‘密码串\’，进而将细胞‘锁\’在特定状态。”

所谓“魔法药水”，正是通过药物来精准调节细胞染色质“密码串”上的状态。在过程上，首先采用一组药物将体细胞命运状态“解锁”，进而采用另一组药物，将细胞命运驱动到多能干细胞状态，进而实现细胞的“返老还童”。

“由于没有引入外源基因，这一方法操作简便、诱导过程条件均匀、所有成分明确、标准化，将为干细胞应用提供安全、高效的制备方法”，裴端卿说，新的制备方法，将具有广阔的市场应用前景。与此同时，还将为开辟药物诱导细胞命运转变提供新方向，“推动干细胞及再生医学的发展，服务于我国的医疗与卫生事业”。

据《新京报》

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