中国病毒追踪者：2万头猪因蝙蝠暴亡 爆发地在首例非典附近

2002年，首例SARS（非典型肺炎，严重急性呼吸道综合征）爆发于广东佛山。15年之后，在距离佛山100多公里的清远的某个养猪场内，开始爆发一场严重的猪疫情，小仔猪在这场疫情里尤为脆弱，发病2天后即会死亡。

相关人员针对这些死猪检测了所有已知的病毒后，均显示为阴性，这让人开始意识到：或许是一种未知的新疫情已经到来。与此同时，养猪场附近发现有蝙蝠出没，它们飞翔在上空，对猪场“投下”粪便，然后飞回栖息地。而栖息地或许正位于猪场附近的山丘里。

这则新疫情最后的破解者是中国SARS病毒的源头攻克团队。中国科学院武汉病毒研究所研究院石正丽团队是团队负责人之一， “我们通过这项工作想提示一下，无论是养殖业还是公共卫生，我们都要提前去预防由这些野生动物传到人类社会的这些病原，完全可以避免传染病的大规模爆发。”

石正丽等人在2005年曾在菊头蝠身上找到了和SARS病毒相似的冠状病毒，并于当年将成果刊发于《科学》（Science）。2017年，石正丽等人终于在13年之后，在云南昆明地区一个小山洞里的蝙蝠身上发现了SARS病毒所有基因组成，基本完成了对SARS病毒的溯源工作。

破解最新这一疫情的成果于北京时间4月5日凌晨在线发表在顶级学术期刊《自然》（Nature）。论文的并列第一作者、中科院武汉病毒研究所研究员周鹏在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访时表示，“我们通过高通量测序后发现，这是一种新的病毒，和来源于蝙蝠的HKU2官网病毒有95%的同源性，大家才意识到，这可能真的是来源于蝙蝠的一种病毒。”

值得一提的是，得益于此前十余年的SARS研究，该成果前后只花了2个多月的时间。通讯作者之一、杜克-新加坡国立大学医学院新发突发传染病研究所所长王林发提到，“这得益于大合作。”王林发表示，任何单独一个组都无法快速完成这所有的工作。除石正丽、王林发，该论文的通讯作者还包括美国生态健康联盟（EcoHealth Alliance）主席Peter Daszak、军事医学科学院微生物流行病研究所童贻刚、华中农业大学动物科学学院马静云。

4个养猪场爆发疫情

2016年10月28日起，广东清远的一处养猪场开始爆发致命的猪疫情。随后，在距离该养猪场20-150千米范围内的另外3个农场中也相继爆发了该疫情。

截至2017年5月2日，差不多半年时间内，该疫情共计导致了4个养猪场中24693头仔猪的死亡。在A农场里，2月份出生的仔猪有64%（4659/7268）最终病死。

而最先爆发疫情的养猪场此前已经因猪流行性腹泻病毒（PEDV，一种冠状病毒）爆发过疫情。论文中提到，最初在死猪的肠里发现PEDV病毒，然而2017年1月12日之后，小死猪的肠里再也检测不到PEDV。

尽管死猪在急速增加，“但检测了所有已知的病毒，显示全部都是阴性的。”周鹏提到。这些信息都在提示，这次疫情爆发是一种新的疾病。这一新的疫情最终被命名为猪急性腹泻综合征（SADS）。

该疫情的临床症状和其他已知的肠道冠状病毒引起的疫情相似，包括急性腹泻、急性呕吐。刚出生的仔猪在这场疫情面前尤其脆弱，出生5天以内的仔猪会因体重快速下降而在发病2-4天后即死亡。

相比之下，随着仔猪逐渐长大，存活几率会大增。5天或更小仔猪发病后的死亡率高达90%，在8天或更大的仔猪身上，这一死亡率就可下降到5%。同样感染病毒的母猪生存几率则更大一些，只会表现出轻微腹泻，大多在2天后即恢复。

截至论文中接收前，疫情已经减弱。研究人员用将生病母猪和仔猪从猪群中隔离出来等措施疫情。

SADS冠状病毒导致疫情

基于SADS是一种未知病毒引起的新疫情这点假设，研究团队开始正式解谜。

研究团队从患病仔猪小肠中收集样本，用高通量测序技术来进行宏基因组学分析。最终发现，SADS冠状病毒和蝙蝠冠状病毒HKU2序列匹配。通过重新组装，研究团队获得了27173bp的SADS冠状病毒基因，和HKU2冠状病毒有95%的序列一致性。HKU2首先发现于在香港和广东的中华菊头蝠中。

研究团队发现，在4个养猪场的急性病仔猪和母猪身上均检测到了SADS冠状病毒，在恢复或健康的猪身上则没有，在附近没有SADS迹象的养猪场里也没有检测到。

回顾性PCR分析显示，在PEDV爆发的时候，A农场里还同时存在SADS冠状病毒，该农场里于2016年12月提取的第一个样本表现出SADS冠状病毒强阳性。但从2017年1月中旬开始，SADS冠状病毒成为了病猪里检测到的主要病毒。

研究团队认为，在PEDV感染完全检测不到后出现了仔猪的大规模死亡这一事实，暗示是SADS冠状病毒引起了猪的致命感染，是那些大规模疫情爆发的真正原因，PEDV则不是直接因素。

在SADS爆发高峰期、以及爆发后期，4个养猪场里都没有检测到PEDV和其他一直的猪腹泻病毒的存在，这些都支持了上述结论。

来源于菊头蝠

值得注意的是，尽管如前所述，SADS冠状病毒和 HKU2冠状病毒全基因组的一致性达到95%，但刺突蛋白基因序列的一致性仅86%。

刺突蛋白是什么？周鹏对澎湃新闻解释，“冠状病毒都是用刺突蛋白来入侵细胞，就像“钥匙”和“锁”一样，它依赖于刺突蛋白和细胞表面的受体结合，然后才能进入细胞，成功感染，但如果这个刺突蛋白变异很大的话，它就不能利用受体了。”

周鹏强调，“基于这样的原因， 86%一致性这样的数据，我们认为SADS冠状病毒和 HKU2冠状病毒关系还不是最直接的。我们之前有做SARS经验，最终发现跟SARS的刺突蛋白一致性达到97%、98%这个样子，才能够直接利用人的受体，感染成功。”

基于这个理论，研究团队继续找其他来源于蝙蝠的冠状病毒。

研究团队随后筛选了团队在2013年至2016年从广东省的7个不同地点采集的591个蝙蝠肛门拭子。肛门拭子即用棉签在蝙蝠的肛门处掏一下，而取样时间则一般在每年的春季和秋季。

团队筛选后发现，58（9.8%）个蝙蝠肛门拭子样本显示出阳性，且都来源于中华菊头蝠。菊头蝠因有结构复杂的马蹄形鼻叶而得名，也是SARS等许多动物源病毒的重要宿主。

高通量测序则得出，这种来源于中华菊头蝠中的冠状病毒（暂时称“SADSr冠状病毒”）和SADS冠状病毒在大小（27.2kb）上近似，总体序列一致性在96%-98%之间。

更重要的是，两者刺突蛋白（样本分别为162149和141388）的序列一致性超过了98%。

周鹏提到，“我们目前的结论是，后来在蝙蝠中发现SADSr冠状病毒可能是病猪中发现的这个新病毒SADS冠状病毒的祖先，但同样直接来源于蝙蝠中的HKU2冠状病毒和SADSr冠状病毒可能来源于一个祖先。”

石正丽还提到，团队在猪场周围确实发现，有蝙蝠在猪场周围飞翔。“这些猪场感觉是比较新建的，它的位置是在城外，旁边就是一个小山丘，我们认为这个小山丘附近是有蝙蝠栖息地的。所以很明显这个传播途径就是通过粪便污染猪场的环境，最后污染到猪。”

不过，周鹏同时提到，“尽管我们认为SADS冠状病毒是一种完全新型的病毒，但现在有一个困难是我们还没有鉴定出这种新型蛋白它的受体是什么，所以还不好这样说。”

SADS和SARS存在相似性

引人注意的是，研究团队在论文中将此番新发现的SADS疫情和当年的SARS联系在了一起。

SARS于2002年在中国广东地区首次出现，由一种此前未知的SARS样冠状病毒引起，导致了逾8000人感染和774人死亡。

周鹏表示，“共性第一点就是，它和SARS的起源地仅相距100多公里，第一例SARS来自于广东佛山，这个猪病就来源于广东清远地区，两地也就100多公里的距离。第二个就是宿主，SARS样冠状病毒它的宿主是菊头蝠，这次猪病的源头也是菊头蝠。”

至于第三个相似之处，周鹏提到，“当然它们还都属于冠状病毒，而且在实际操作中，我们发现在同一只菊头蝠中同时携带了SARS样冠状病毒和这次猪病的病毒。而冠状病毒重组很厉害，就像搭积木一样，我的模块放在你那里，你的模块放在我这里，说不定将来重组成什么。”

不过，不同于SARS的是，研究团队新发现的SADS冠状病毒目前并未发现会致人死亡。

论文中提到，为调查可能存在的人畜传播，研究团队用抗体检测方法分析了35名近距离接触病猪的养猪场工作人员的血清样本，结果没有人呈SADS冠状病毒阳性。

不过，正如周鹏提到的冠状病毒“擅于重组”，这就暗示SARS样冠状病毒和这次猪病的病毒或有发生重组的几率。“就冠状病毒的重组历史来说，完全有这种可能。并且如果是在同一只蝙蝠中或是在同一个山洞里的蝙蝠同时携带两种病毒，也会增加重组的可能性。”周鹏表示。

新发传染病的战线往前移

对长期从事病毒溯源的石正丽来说，避免下一次新疫情的大规模爆发是她的终极目标。

石正丽表示，“通过这项工作想提示一下，无论是养殖业还是公共卫生，我们都要提前去预防由这些野生动物传到人类社会的这些病原。其实这些病原在自然界是长期存在的，只要我们对这些病原进行早期的隔离、预防，或是早期诊断技术，是完全可以避免这样的传染病大规模爆发的。”

不仅石正丽，论文另一通讯作者Peter Daszak也同样致力与此。其所在的美国生态健康联盟官网显示，他们有一个项目命名为“PREDICT”，也就是创建庞大的病毒数据库，预测下一次疾病的爆发可能是因为哪些病毒。

周鹏透露，这次研究中用到的蝙蝠样本除研究团队此前研究SARS获得的一部分外，也包括“PREDICT”项目。“这个项目的支持下，就对广泛的蝙蝠样本进行了采集。这一次我们最后鉴定出来SADS冠状病毒来源于蝙蝠，实际上也是“PREDICT”项目的一次成功。就是我们的确可以提前预知蝙蝠中有哪些病毒，将来有可能会逃逸到其他物种。”

石正丽还提到，“尤其在SARS爆发以后，我们国家、包括全球，大家都有一个共识，希望把新发传染病的战线往前移。”

蝙蝠：新兴病毒的天然“蓄水池”

值得一提的是，近年来诸如SARS等大规模致死疫情都和蝙蝠发生着千丝万缕的联系，而蝙蝠也已经被公认为新兴病毒最重要的天然“蓄水池”。

周鹏对澎湃新闻表示，“对于普通人而言，注意到蝙蝠是因为其携带的都是烈性病毒，例如21世纪爆发的这些SARS、埃博拉、中东呼吸综合征，这些都跟它联系到一块儿了。但就专业解读来说，去年Peter Daszak他们做了一个很仔细的研究，比较了各个异源动物携带的病毒量的多少，最后通过统计学分析出来，蝙蝠确实是携带病毒最多的物种。”

周鹏还从自身研究方向出发作出第三点解释。“从免疫学角度来说，蝙蝠的免疫系统还是很独特的，它是唯一一个会持续飞行的哺乳动物，飞行这种能力就造成它很多基因和人或者其他哺乳动物的基因不一样，这些不一样的基因很多就是和抗病毒、免疫系统相关的。”

周鹏等人此前即证实，蝙蝠体内总是保持了一定量的干扰素表达。干扰素是一个很关键的抗病毒蛋白，如果它在身体中总是保持“低量”，就相当于动物本身具有“全天候保护”的防御机制。

“我们现在初步的结论是它的免疫通路会保持一定量的防御状态，但不会免疫过激。像人感染SARS等病毒最后会死于过度的炎症反应，但是蝙蝠的炎症反应和先天免疫不会过激，所以它也不会受到损伤。”周鹏等人此前提到，研究蝙蝠携带病毒而不患病这一独特之处，有望让人类从中学习如何对抗病毒。

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