超适应症用药规则待完善 细胞院外治疗需监管 肿瘤治疗乱象拷问合规边界

“肿瘤治疗黑幕事件”仍在发酵。针对国家卫健委初步调查结果，在近半月的保持沉默后，北京大学第三医院肿瘤内科主治医师张煜连续发文，称已准备好足够多的相关文献，请求与国家卫健委专家团队公开辩论，若他赢，希望相关部门更换专家团队，并进行二次调查。

在此之前，张煜在知乎实名举报：肿瘤治疗存在有医生采用不合理、不合规的诊疗方案，致使患者“生存期明显缩短，花费比常规治疗高了10倍以上”，最终人财两空。4月27日，国家卫健委回应调查进展称，经专家和同行的评议，认为此前张煜所举报医生的相关治疗基本符合规范。

不规范治疗是普遍存在的问题

事实上，除了张煜医生，2020年11月有业内人士发文，直指抗肿瘤治疗，称盲目联合最为致命。该人士指出，随着肿瘤细胞本身、肿瘤微环境以及与机体相互作用的研究不断进步，联合方案的选择也日渐增多：化疗+靶向药、靶向药+靶向药、靶向药+抗血管药物、靶向联合微环境治疗、免疫治疗+化疗、免疫治疗+免疫治疗、免疫治疗+抗血管药物等等。截至2020年11月，clinicaltrials.gov上登记的肿瘤联合试验共计超过5000项，其中，我国占总数的近30%。

“合理的联合策略能提高临床获益、为患者带来更好的治疗结果，而不恰当的联合不仅会减弱疗效，甚至可能引起严重不良反应。”上述人士表示，这意味着，肿瘤联合用药绝不是简单、盲目的药物叠加，而是需要进行严密的分析。在进行联合用药试验时，不仅需要充分考虑药物本身的作用机制、细胞动力学、药物毒性以及可能产生的拮抗作用等，还要考虑不同年龄段、不同用药史患者的生理状况。

例如，单药多西紫杉醇与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，都是临床用于治疗晚期非小细胞肺癌的治疗药物。二者在临床单独使用时疗效明显，能显著延长患者生存期、改善症状和生活质量。然而，试验结果表明，紫杉醇与吉非替尼的联合用药策略不能提高肿瘤患者的近期疗效和生存期。

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长马军曾指出，不规范治疗是现在肿瘤治疗普遍存在的问题。

《中南药学》2020年第8期刊登的《174例肺癌患者抗肿瘤药物应用评价分析》中引用的数据显示，对某医院2019年收治的174位原发性肺癌患者病例用药进行药物使用合理性评价，方案不合理占比高达83.9%，仅有28 份病历中抗肿瘤药物治疗方案合理。出现药物不良反应事件（ADR）的发生率为 32.2% ，其中化疗方案ADR发生率44.4%，靶向药物ADR发生率7.14%。

一位评论人士表示，癌症患者很多人接受了不合理治疗却不自知，“绝症”成了一切失效治疗的借口。

超适应症用药指南亟待建立

除了治疗手段是否合规外，此次争论焦点之一便是用药是否合理。

《美国医学会杂志》发表的一项研究显示，超说明书用药的不良反应发生率远高于说明书用药。

但不是所有超适应症用药都存在问题。浙江省人民医院胃肠外科主任医师邵钦树曾介绍，胰腺癌的治疗中常用的一个药物白蛋白紫杉醇，其证据级别较高，美国国家综合癌症网络所制定的肿瘤治疗指南和中国临床肿瘤协会制定的治疗指南均推荐白蛋白紫杉醇治疗胰腺癌，但其说明书标注的适应症范围是仅用于乳腺癌治疗。

前述人士也表示，并不是所有超指南和标准用药就是违规用药，指南和标准更新较医学发展相比速度较慢，且患者个体差异较大，个性化用药不可避免，此外，急救使用某些药物时，无法按规定走规范的用药流程，这些都需有明确区分，而这就需要加强体制机制的建立。

“目前对超说明书用药有相关立法的仅有7 个国家。”该人士表示，美国、德国、日本等6国明确规定允许超说明书用药，印度则明确不允许。澳大利亚、中国、南非则是有政府部门或学术组织发布了与超说明书用药相关的指南或建议。

美国卫生系统药师协会（ASHP）对超说明书用药的责任进行明确。其实我国部分医院已有相关管理措施，例如浙江省人民医院对超说明书用药的专门管理流程：医院的药事部和医务部起草了超说明书用药管理制度，临床科室填写超说明书用药申请表，并附有询证医学证据，并邀请药事部的临床药师来评估证据级别，提交药事委员会讨论。讨论通过后需要在医院备案，在临床实际使用时，还要和患者签署书面的知情同意书。如果因患者的病情需要临时使用未经审批的超说明书用药，那么主治医师需要请临床药师及上级医师会诊，再根据会诊后的统一意见具体实施。

邵钦树建议，为了保障患者的用药安全，同时规避医疗机构和医务人员的职业风险，希望职能部门作为管理主体，组织相关行业协会和学术机构，为超说明书用药提供可靠的询证医学依据，制定超说明书用药指南，尽快出台政府层面的管理原则或者规范性文件。

细胞院外治疗乱象丛生

马军曾指出，国内细胞治疗乱象已经到了亟须治理的地步，几个人以临床研究名义就能成立公司，尤其在一些不规范“医院”的“医生”，以利益诱骗患者进行无意义的免疫细胞治疗十分普遍。

马军表示，细胞治疗主要是干细胞治疗和免疫细胞治疗。在欧美国家，细胞治疗按药物严格管理。同时，仅限于有条件指定医院，比如CAR-T，必须有内科ICU才能开展，一切临床研究均需由药监部门立项才能开展，且全部免费。我国方面，除造血干细胞移植外，药监部门也从未批准干细胞和细胞免疫治疗（CAR-T、CAR-NK）上市应用于临床。

“但实际上，却是国内细胞治疗‘遍地开花’”，号称可以治疗一切疾病，近几年，我国CAR-T 已有近200 多家公司在临床应用，干细胞有近千家公司，从保健、美容到治疗都有，中国这些治疗机构占了世界80%还多。各路资本也蜂拥而至这个香饽饽。据动脉网不完全统计，截止到2020年4月，国内在统计的80家细胞免疫治疗企业累计发生融资事件95起，总融资额达73.5亿元。其中有56 家企业从事CAR-T 研发，占比75%。

除了细胞治疗外，基因检测也类似，有人士表示，目前我国可实现院内基因检测的医院较少，只能送到院外。“院外上千家基因检测公司，大的比较正规，小的就是皮包公司，整个公司也就几个人，十几个人。”

根据媒体报道，此次患者做NK免疫治疗的上海嘉慷公司，根据患者女儿马荣描述，治疗所在场所并不正规，就像一个美容院。

企查查数据显示，我国共有关键词为“细胞治疗”的在业存续企业6920家，注册资本金不足500万元的企业占比高达40.9%。“基因检测”关键词的在业存续企业9612家，注册资本不足500万元企业占比为32%。

的确，正因为院外治疗处于监管盲区，纷杂的治疗乱象丛生。上述人士表示，院外治疗，由于不得公开进行宣传，因此严重依赖医生的推荐，很多小公司为了有竞争力，会把返点设得很高。

上述人士指出，对于这类企业，我国普遍缺乏监管。检查结果准确度不明、治疗疗效不明确，费用不透明，有效性和安全性更是“碰运气”，但收的却是患者的真金白银。对此，他建议，我国应加大对相关机构的监管力度，尽快出台院外肿瘤检测治疗机构监管规范。同时，警惕这些产业资本对公立医院医务人员的渗透和控制。 （据《北京晚报》）

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