掠过天际的黑天鹅

◎梁贵柏

药物研发与所有科学研究一样，是在探索未知的世界。

但是“未知”可以被分成两类：一类是“已知的未知”，另一类是“未知的未知”。这话听起来有点绕，举个简单的例子，就会比较明了。

某地的一个山洞里发现了煤炭，于是有人就组织了一支勘探队到附近别的山洞里也去找煤炭。是不是能找到煤炭？没有人知道，这就是已知的未知。但是他们找来找去，没有找到煤炭，却在另一个山洞里意外地发现了一处古代的墓葬，有大量的陪葬品。山洞里的古代墓葬在被发现之前就是未知的未知，所以不会有人专门去找。现在有人发现了，那就会有更多的探险队去寻宝，这时的古代墓葬就不再是未知的未知了。在这个例子里，如果把煤炭和古代墓葬换过来，先发现的是古代墓葬，在寻找更多古代墓葬的过程中意外发现了煤炭，那么古代墓葬就是已知的未知，而煤炭则成了未知的未知，就看你的初始条件是什么。

已知的未知有很多，严格来讲，每一个科学家的工作都是在试图发现某一个或几个已知的未知。所有立项的新药研发也是一样，都是在寻找已知的未知，也就是说，我们知道要找什么，有靶点，有目标，不管最后找到找不到，都属于已知的未知，这里包括研发过程中可能出现的多种事件，比如心律紊乱、肝脏代谢酶受阻、肾功能受损等，尽管这些结果都无法预见。因为我们事先知道这些情况有存在的可能性，并且一定会刻意去筛查，如果它们一旦发生了，项目团队也都有应对的策略，所以它们都属于已知的未知，只是出现的几率有大有小而已。

那么未知的未知有多少呢？回答是“不知道”。如果知道了就不再是未知的未知，而是已知的未知了。著名作家纳西姆·塔力布在他的畅销书《黑天鹅》里把这种未知的未知比作“黑天鹅”，使它变成了一个时髦的术语。

在18世纪欧洲人发现澳洲大陆之前，他们见过的所有天鹅都是白色的，所以在当时欧洲人的眼中，天鹅就只能是白色的。直到欧洲人发现澳洲，在第一次看到当地的黑天鹅之后才认识到，“所有天鹅都是白色的”这个一般性结论是错误的。仅仅一只黑天鹅的出现，就颠覆了前人从无数次对白天鹅的观察中所归纳出的一般性结论，引起了人们对认知的反思——以往认为对的不等于以后总是对的。

这些黑天鹅是不可预见的，它们一旦掠过天际，便会影响巨大。

在不断探索未知的科学领域里，遭遇黑天鹅其实并不是太难，难的是认识黑天鹅。牛顿是第一个被树上掉下来的果实砸到脑袋的人吗？从概率上讲几乎不可能是，但在牛顿之前，没有人认识到这是一只“黑天鹅”，它揭示了一个很重要、但在当时不为人知的存在。正在研究运动学的牛顿提出了“苹果为什么不往天上升，而是往地上掉”这一关键问题，认为有一种未知的“力”在起作用，于是我们有了划时代的万有引力定律。弗莱明爵士是第一个注意到青霉菌落的周围有个亮环的人吗？从记载来看也不一定是，但在弗莱明之前，没有人认识到这也是一只“黑天鹅”，它也揭示了一个很重要、但在当时不为人知的存在。正在研究细菌学的弗莱明意识到了这些亮环应该是无菌的区域——“这些青霉菌落里一定有些什么奇妙的东西”，并且花了大量时间去寻找到这个“奇妙的东西”，于是我们有了突破性的抗菌新药——青霉素。

1948年，美国佐治亚医学院药理学家雷蒙德·P·安奎斯特提出了一个大胆的假设，但没想到成文投稿之后却被一家著名的科学杂志拒绝了，他不得不通过熟人“走后门”才在《美国生理学》杂志上发表。他在该文中指出：如果有两种不同的肾上腺素受体（α—受体和β—受体）存在，那么肾上腺素与去肾上腺素之间相互矛盾的生物效应就很容易解释了，因为它们调控不同的生物回路。安奎斯特的这个观点在当时实在是太颠覆了，就好像是在说“天边飞过的那只黑鸟也许是一只天鹅”。那些看惯了“白天鹅”的同行们当然都认为他看花了眼，所以发表之后也没人关注，以至于整整十年之后才有识货的学者站出来说：我认为那真的就是一只黑天鹅，值得我们去找一找。他就是英国著名药理学家詹姆斯·W·布莱克爵士。

为了找到这只黑天鹅，布莱克辞去教授职位，加入英国ICI制药公司，并成功地说服了公司领导，率队立项研发选择性的肾上腺素β—受体拮抗剂，这在当时还不存在。这时的“黑天鹅”其实已经不黑了，因为有了安奎斯特的大胆假设，它经历了从未知的未知到已知的未知的关键性转变。十年求索，几度沉浮，布莱克领导的研发团队终于找到了那只最先被安奎斯特根据一鳞半爪的实验数据推测出来的“黑天鹅”，成功地研发出了一类创新药物β—受体阻断剂。

这一巨大成功不但使蛋白质受体亚型成为学术界普遍接受的事实，而且布莱克本人也修成正果，荣获1988年诺贝尔生理学或医学奖。安奎斯特呢？好在还是有人想到了他。1976年，他与布莱克共享了拉斯克临床医学奖。

历史经验告诉我们，在我们头顶的天空上不断飞过的各种东西里边，时不时就会有无人知晓的、真正的“黑天鹅”。其中有一些招摇过市，能立刻引起轰动，但还有很多悄然掠过，只给我们留下短暂的一瞥。

摘自《新药的故事》，梁贵柏/著，译林出版社2019年版

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