华西医院科研团队全程主导临床试验 更适合中国人的肝癌靶向药获批上市

四川大学华西医院腹部肿瘤科团队成员

6月9日，四川大学华西医院腹部肿瘤科毕锋教授团队科研成果、国家1类创新药甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生），经国家药品监督管理局优先审评快速通道获批在全国上市，从此肝癌的治疗史翻开了新的一页。

该药品是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，用于不可切除肝细胞癌患者的一线首选治疗。

相较于此前的肝癌单药治疗的一线标准用药——索拉非尼，多纳非尼更适合我国以乙肝感染为主要背景的肝癌患者。

华西医院科研团队

全程主导新药临床试验

2013年以前，几位海外留学的科研人员回国后，在索拉非尼的基础上，研发出一种新的肝癌治疗药物——甲苯磺酸多纳非尼。多纳非尼（Donafenib）是全新的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，其通过抑制肿瘤细胞的VEGFR及RAF等多种受体酪氨酸激酶的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的双重效应。

以当前的医疗技术，无法找到导致癌细胞激活的驱动基因，因此和其他需要检测基因突变靶点来选择靶向药物不同，肝癌靶向药物的作用原理，是“认准”了肿瘤细胞疯狂增殖通路和为肿瘤供应“营养”的血管。肿瘤血管生成的关键所在，是血管内皮细胞生长因子受体，这就是肝癌靶向药的“靶子”，控制好血管生长因子受体，就可以抑制肝癌细胞增殖，肝癌肿瘤的生长就能得到很好的抑制，得不到营养的癌细胞还会出现凋亡和坏死。

“多纳非尼把索拉非尼的一个甲基用氘来代替，使得药物的稳定性明显提高。”毕锋解释说，药物在血液中的曝露量提高，代谢减慢，能提高疗效，其仅用相当于索拉非尼一半的剂量就能达到更好的效果，毒副作用也随之降低。

药物在人体中的效果如何，需要临床试验进行验证。

2013年起，四川大学华西医院腹部肿瘤科团队独家承担了甲苯磺酸多纳非尼片Ⅰ期临床研究。经过严格筛选，纳入临床试验的受试者有30多人。

“Ⅰ期主要针对安全性。”毕锋介绍说，从小剂量，逐渐到大剂量，专业术语叫做“剂量爬坡”，试验出患者对于药物的最大耐受剂量是多少。历时一年多，研究团队摸索出从0.2克到0.3克、每天两次的安全剂量，在这个安全范围内，药物都能发挥效果。但哪个效果更好呢？

绝非剂量越大、效果越好。科研团队联合全国7家肿瘤医院，开启了“Ⅰb期”临床试验，目的就是从0.2克、0.3克的剂量中，选取效果最好、毒性越低的剂量方案。“经过试验，两个剂量的效果是同样的，而0.3克的剂量大，毒性也就更大。”毕锋说。

2016年3月起，四川大学华西医院腹部肿瘤科团队联合南京金陵医院秦叔逵教授团队，一起牵头全国37家肿瘤中心，开展“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究（ZGDH3）”，纳入了600多名受试者，“按照临床研究的相关参数，完全按照国际化入组标准和统计学标准，从单药的临床试验来讲，这是全世界临床入组人数最多的。”毕锋说。

最终结果显示，相对于现有一线标准治疗药物索拉非尼0.4g BID，多纳非尼0.2g BID具有更好的疗效和安全性，能够显著延长晚期肝癌患者的总生存期。“例如说，索拉非尼的用药能够延长患者平均2个月的生命周期，多纳非尼能比索拉非尼再延长平均2个月。”毕锋说，延长肝癌患者的生命周期，这是新药临床试验的“金标准”和终极目标。

更适合中国人

对乙肝病毒感染的患者，针对性更强

多纳非尼是近14年来一线治疗肝细胞癌研究中，唯一获得优效且更加安全的新一代靶向新药。

多纳非尼的获批，不仅仅是一个肝癌新药的上市，不仅仅在于一举打破了原本单一的单药治疗标准，树立了晚期肝癌的一线治疗单药新标准。更重要的是，这是一款更适合中国人的肝癌靶向药。“中国之所以肝癌患者多，主要是因为我们乙肝感染率高，而国外进口靶向药的临床试验，都是针对国外酒精性肝硬化发展或者丙肝病毒感染进展的肝癌患者的研究，实际上对乙肝感染导致的肝癌患者治疗效果并不突出。”毕锋说，多纳非尼的所有临床试验，90%受试者都是乙肝病毒感染的肝癌患者，针对性更强，效果更好。在部分亚组人群中，多纳非尼生存期超过21个月，这是中国肝癌病人的福音。

2020年5月，毕锋作为主讲人，在全球肿瘤学界年度最大盛会——美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）上，就多纳非尼的研究结果，向全球做了口头报告，引起了全球肿瘤界的广泛关注和认可。

2020年底，多纳非尼被我国肿瘤界权威学术组织——中国临床肿瘤学会（CSCO）的肝癌指南列为晚期肝癌治疗的标准一线首选药物，这在未上市药物就进入指南还非常罕见。

2021年2月，多纳非尼在《肿瘤资讯》举办的中国2020年十大肿瘤进展中名列榜首。

2021年6月2日，多纳非尼的研究结果被国际临床肿瘤领域顶级学术期刊JCO（Journal of Clinical Oncology）接受并全文发表。

2021年6月9日，多纳非尼片顺利通过国家药品监督管理局优先审评，开始上市销售。

对于肝癌患者来说，目前，获批上市的多纳非尼已经可以作为自费药进行购买使用。“下一步，（医药公司）正在积极申请纳入医保，这样从费用方面，可以极大地减轻患者的经济压力，成为中国人用得起的靶向药。”

红星新闻记者 于遵素

科普一下

全球每年80万例肝癌

为啥一半在中国？

毕锋介绍说，根据国际公认的公开数据，每年全世界发生接近80万例肝癌，其中一半也就是约40万例发生在中国。

为什么中国肝癌发病率如此高？毕锋解释说，这是因为我国乙肝感染者多。2020年7月，“我国乙肝携带者约7000万”的话题一度登上热搜。

毕锋说，乙肝病毒一旦感染就很难彻底清除，而相当一部分乙肝患者，在数年后发展成为肝硬化，再有相当一部分肝硬化患者，发展成为肝癌，有的甚至“跳过”肝硬化这一“三部曲”环节之一，直接由乙肝发展成为肝癌。“在中国，90%的肝癌患者都有乙肝病毒背景。”

尽管现在新生儿出生后接种疫苗，减少了乙肝病毒传播，但基于此前已感染乙肝病毒的庞大基数人群，我国肝癌患者数量仍居高不下。

同时，还有一个导致肝硬化并逐步发展成为肝癌的重要因素，是大量饮酒。“这个因素是国外肝癌发病的主因，在我国只占到第二位。”毕锋说，至于药物导致肝损伤、腐败食物中黄曲霉毒素等导致的肝癌，占比更少。

肝癌的治疗，是一个很棘手的问题。

肝癌，又有“癌中之王”之称。因为肝癌出现临床症状时，大多已经处于中晚期，预后极差，未接受及时正规治疗的患者，其自然生存期一般仅剩下数月。而接受治疗的患者，放疗、化疗效果有限，手术切除又很难达到根治，复发率极高。

随着医学技术进步，靶向药等成为癌症治疗的又一利器。2007年，从国外进口的肝癌靶向药甲苯磺酸索拉非尼片（即“多吉美”）在国内获批上市，并一跃成为肝癌单药治疗的一线标准。

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